Scopolamine
IX Example # 4 Scopolamine Challenge pentru evaluarea cogniției
Scopolamine este un medicament utilizat în tratamentul bolii de mișcare și greață și vărsături postoperatorii. Belladona sau planta mortală de umbră de noapte conține alcaloidul Topan, scopolamina, care acționează ca un antagonist competitiv la receptorii colinergici muscarinici. Deși este considerat în mod obișnuit ca un antagonist nespecific, are specificitate pentru subtipurile muscarinice M1 și posibil M5 (Klinkenberg & Blokland, 2010). În plus, există o posibilă implicare a mecanismelor receptorilor NMDA, în special în hipocampul dorsal (Khakpai și colab., 2012). Administrarea scopolaminei produce deficite la testele de memorie de recunoaștere vizuală, Praxis visuospațial, rechemare verbală, rechemare visuospațială, viteză psihomotorie și funcție visuoperceptuală (vezi recenzii: mai mult, Kumar și colab., 2016; Klinkenberg & Blokland, 2010).Scopolamina a fost bine recunoscută pentru capacitatea sa de a induce tulburări de memorie care au o anumită valabilitate a feței pentru îmbătrânirea normală (adică mimică). Este un compus de referință standard pentru inducerea deficitelor legate de vârstă și demență la oamenii sănătoși tineri și sănătoși în vârstă și la modelele animale de cunoaștere și îmbătrânire anormale. Amnezia, indusă de scopolamina mea, imită pierderea memoriei demenței (Flood & Cherkin, 1986). Ipoteza declinului cogniției legate de vârstă și implicarea integrității colinergice se bazează pe numeroasele studii care implică scopolamina ca instrument farmacologic. Scopolamina este utilizată pe scară largă pentru a evalua rolul integrității colinergice în modelele animale de demență și este un model standard pentru evaluarea tratamentelor medicamentoase noi pentru boala Alzheimer în care se consideră că sunt implicate mecanisme colinergice.
rolul acetilcolinei în învățare și memorie a fost rezumat de Hasselmo (2006). Acetilcolina este cheia în rolul hipocampului de a schimba între codificare și recuperarea memoriei. Acetilcolina ridicată ar promova achiziționarea de informații noi, iar acetilcolina scăzută permite recuperarea amintirilor stocate anterior. Ipoteza prezice că acetilcolina scăzută afectează codificarea și consolidarea, iar recuperarea este afectată de acetilcolina ridicată. Scopolamina, un antagonist colinergic, afectează predominant achiziția și poate chiar facilita consolidarea și se preconizează că va afecta codificarea (Winters, Bartko, Saksida, & Bussey, 2007). Efectul principal al scopolaminei pare să fie asupra memoriei verbale și, eventual, asupra proceselor atenționale, deși există rapoarte variate privind atenția. Rusted și Warburton (1988) au raportat într-o lucrare bine citată că deficitele de performanță induse de scopolamină sunt limitate la componente ale memoriei de lucru, rezolvarea problemelor și sarcini care implică procesarea vizuo-spațială. Administrarea scopolaminei la persoanele în vârstă sănătoase arată, de asemenea, deficite în rezolvarea problemelor executive și memoria de lucru (Lacz XV și colab., 2016).
valoarea provocării scopolaminei la om ca instrument de translație pentru cunoaștere în dezvoltarea medicamentelor depinde foarte mult de măsurătorile răspunsului PD. Există o serie de baterii de testare neuropsihologice disponibile, concentrându-se pe anomalii cognitive specifice, iar acestea au fiecare nivelul lor de validare și ușurința de utilizare într-un cadru de studiu clinic EM. Testarea computerizată, spre deosebire de” creion și hârtie”, a fost adoptată în mare măsură de unitățile de fază clinică timpurie. Testarea computerizată permite personalului de studiu să efectueze în mod eficient mici studii clinice concentrate cu măsurători repetate, postdose. În plus, furnizorii acestor teste au dezvoltat panouri specifice bolii despre care se pretinde că sunt sensibile la anomalii specifice bolii. Nivelul de validare variază, iar proiectantul studiului clinic trebuie să fie conștient de punctele forte și punctele slabe individuale.
Cambridge Neuropsychological test Battery (CANTAB) a dezvoltat un sistem de măsurare a cunoașterii care este construit pe traducerea dintre modelele animale (rozătoare și șoarece) și om. Obiectul de stimulare apare pe un monitor touchscreen care permite animalului sau omului să selecteze. Sarcina de învățare asociată în pereche (PAL) este orientată în mod specific spre boala Alzheimer, unde există un deficit de memorie vizuală și o nouă învățare originară din hipocamp (Bartko și colab., 2011). Testul PAL este raportat pentru a permite clinicienilor să identifice și să prezică conversia insuficienței cognitive ușoare la boala Alzheimer (Blackwell și colab., 2004; Sahakian și colab., 1988; Swainson și colab., 2001). PAL a fost utilizat cu scopolamină la oameni adulți sănătoși, cu diferențe care arată calitatea afectării în comparație cu diazepamul și demența (Robbins și colab., 1997).
studiile clinice CogState a dezvoltat, de asemenea, o baterie de testare computerizată care este personalizată pentru indicarea bolii. Pentru boala Alzheimer bateria neuropsihologică este compusă din evaluarea memoriei verbale test internațional de listă de cumpărături (Lim și colab., 2009), memorie vizuală memorie de lucru, separarea modelelor (Maruff și colab., 2013) și visual paired associate learning (Rentz și colab., 2011).în cele din urmă, sistemul cognitiv de cercetare a medicamentelor (CDR) are un sistem computerizat de testare care este orientat spre anomalii ale atenției, inclusiv teste ale timpului de reacție simplu, timpul de reacție la alegere (și vigilența cifrelor), memoria de lucru (numerică și spațială), memoria episodică (rechemarea imediată și întârziată a cuvintelor) și recunoașterea imaginilor (Wesnes, Ward, McGinty, & Petrini, 2000).
modelul de provocare a scopolaminei la om a fost utilizat la adulți tineri sănătoși și vârstnici sănătoși care au o cunoaștere normală pentru a obține cunoștințe de bază despre structurile creierului și implicarea colinergică în memorie și îmbătrânire. Modelul a fost folosit pentru a evalua noile medicamente care îmbunătățesc memoria. Ca parte a evaluării, este tipic să se inverseze amnezia indusă de scopolamină cu un inhibitor de acetilcolinesterază, cum ar fi donepezil, pentru a demonstra rolul blocadei colinergice (Lenz și colab., 2012; Snyder, Bednar, Cromer, & Maruff, 2005).
în plus față de răspunsurile neuropsihologice, studiile de imagistică a creierului, care utilizează fMRI, sunt efectuate cu scopolamină pentru a înțelege mai bine regiunile de activare a creierului implicate în atenție, învățare și memorie (Antonova, Brammer, Williams,& Morris, 2010; Sperling și colab., 2002; Thiel, Henson, Morris, Friston,& Dolan, 2001; Thienel și colab., 2009; Voss și colab., 2012). De asemenea, aceste teste pot fi utilizate translațional prin compararea cu studiile pe animale ca mijloc de a înțelege rolul unității colinergice în îmbătrânire, memorie și comportament.
sarcinile de memorie și obiectivele finale variază între laboratoare, la fel ca și administrarea scopolaminei. Într – una din lucrările originale publicate, 1,0 și 0,5 mg scopolamină au fost administrate intravenos tinerilor sănătoși (Sitaram, Weingartner, & Gillin, 1978) și adulților vârstnici sănătoși (Sunderland și colab., 1986), respectiv. Rusted și Warburton (1988) au administrat 0,6 mg subcutanat conform lucrării lor bine citate. În general, testarea memoriei se repetă timp de până la 2 ore după doză, deși afectarea poate dura până la 7 ore în acest model. Robbins și colab. (1997) și Fredrickson și colab. (2008) a construit o doză-răspuns cu scopolamină variind de la 0,2 la 0,6 mg administrată subcutanat pe asociați împerecheați și, respectiv, pe învățarea labirintului. Snyder și colab. (2014) a administrat o doză mică de 0,2 mg subcutanat adulților vârstnici sănătoși care au avut factori de risc pentru dezvoltarea bolii Alzheimer și au măsurat răspunsurile anormale ale funcționării executive folosind labirintul Groton. Această doză a indus o afectare a funcționării executive și a memoriei de lucru timp de numai 5 ore, comparativ cu dozele mai mari care determină afectarea memoriei până la 9 ore. De asemenea, au fost capabili să inverseze afectarea cu 5 mg donepezil.în rezumat, modelul de provocare a scopolaminei la om servește ca un instrument valoros pentru oamenii de știință translaționali care se concentrează pe studiul memoriei, învățării și implicării sistemului colinergic central. Testele comportamentale oferă omologie în modelele de cunoaștere animală și umană care susțin validitatea constructivă a modelelor animale. Agoniștii și antagoniștii colinergici pot fi testați în mod fiabil la om pentru a evalua diferențele PK/PD la diferite specii, permițând evaluări comparative ale medicamentelor procognitive. Dozele pentru viitoarele studii de fază 2 pot fi derivate din comparații folosind sonde farmacologice colinergice cunoscute și comparatoare de medicamente. Boala Alzheimer se caracterizează printr-o pierdere a tonusului colinergic care afectează starea cognitivă (Whitehouse, 1986). Prin urmare, modelul de provocare a scopolaminei la om poate fi utilizat ca model pentru demența preclinică, acei pacienți vârstnici care sunt expuși riscului de a dezvolta demență. Modelul provocării scopolaminei, similar cu alte provocări farmacologice, are valoare pentru capacitatea sa de a caracteriza farmacodinamica noilor compuși cu diverse mecanisme de acțiune, dacă căile implică ton colinergic. Există o istorie robustă a publicării de aproximativ 30 de ani; cu toate acestea, există încă unele diferențe între laboratoare în primul rând în administrarea scopolaminei și alegerea testelor neuropsihologice comportamentale. Poate că utilizarea neuroimagisticii poate ajuta la validare prin furnizarea de măsurători obiective ale activării creierului. În cele din urmă, modelul scopolaminei nu trebuie utilizat ca predictor al eficacității, cu excepția cazului în care mecanismul de acțiune compus se bazează în principal pe modularea tonusului colinergic (de exemplu, agonist colinergic).