sensibilitatea și specificitatea frotiului de hidroxid de potasiu și a culturii fungice în raport cu evaluarea clinică în evaluarea tinea Pedis: o analiză cumulată

rezumat

fundal. Există relativ puține studii publicate care examinează sensibilitatea și specificitatea frotiului de hidroxid de potasiu (KOH) și examinarea culturii fungice a tinea pedis. Obiectiv. Pentru a evalua sensibilitatea și specificitatea frotiului KOH și a culturii fungice pentru diagnosticarea tinea pedis. Metode. A fost efectuată o analiză cumulată a datelor din cinci studii de bioechivalență efectuate în mod similar pentru medicamente antifungice. Datele de la 460 de pacienți înrolați în brațele vehicul ale acestor studii cu diagnostic clinic de tinea pedis susținut de cultura fungică pozitivă au fost analizate la 6 săptămâni după inițierea studiului pentru a determina sensibilitatea și specificitatea frotiului KOH și a culturii fungice. Rezultate. Folosind evaluarea clinică ca standard de aur, sensibilitățile pentru frotiu KOH și cultură au fost de 73,3% (IÎ 95%: 66,3 până la 79,5%) și, respectiv, 41,7% (34,6 până la 49,1%). Specificitățile respective pentru Cultură și frotiu KOH au fost de 77,7% (72,2 până la 82,5%) și 42,5% (36,6 până la 48,6%). Concluzie. Frotiul KOH și cultura fungică sunt teste de diagnostic complementare pentru tinea pedis, primul fiind testul mai sensibil al celor două, iar cel de-al doilea fiind mai specific.

1. Introducere

tinea pedis este o infecție dermatofită a picioarelor plantare sau a spațiilor web ale picioarelor cel mai frecvent cauzate de Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes și Epidermophyton floccosum . Se crede că până la 70% din populația lumii va fi afectată de tinea pedis la un moment dat în viața lor .

deși adesea ușor de diagnosticat prin examen clinic, confirmarea infecției cu tinea pedis prin teste diagnostice ajută la diferențierea bolii de alte afecțiuni ale pielii care produc o imagine clinică similară . Două metode de laborator utilizate în mod obișnuit pentru diagnosticarea tinea pedis sunt cultura fungică și hidroxidul de potasiu (KOH) examinarea răzuirilor pielii pentru elemente fungice. În timp ce ne bazăm adesea pe frotiu KOH și/sau cultură în diagnosticul tinea pedis, sensibilitatea și specificitatea acestor proceduri au fost raportate doar într-un număr limitat de studii. În 1993, Miller și Hodgson au raportat o sensibilitate de 77% Din examinarea KOH folosind cultura ca standard de aur (adică din 139 de culturi pozitive, 107 au fost pozitive prin examinarea KOH). Interesant este că din 194 de exemplare negative de cultură, 74 au fost pozitive prin examinarea KOH, producând o specificitate de 62% . Dintre acestea, trebuie să presupunem că unele dintre aceste examene KOH pozitive au fost adevărate pozitive, în ciuda culturii negative. Adică, discordanța dintre cultura fungică și rezultatele examinării KOH este prea mare. Prin urmare, trebuie să punem la îndoială validitatea utilizării culturii ca standard de aur.

într-un studiu recent pe 2427 de pacienți, sensibilitatea și specificitatea examinării KOH a tinea pedis s-au dovedit a fi de 95,7% și, respectiv, 69,6% în raport cu un standard de aur pentru Cultură . Interesant, studiul a constatat că procentul pacienților care prezintă un diagnostic clinic de tinea pedis care au avut culturi de piele pozitive pentru ciuperci a fost de doar 36,6%, ridicând o întrebare dacă cultura este standardul optim de aur prin care să se evalueze testele de diagnostic pentru tinea pedis. Cel puțin un alt studiu a arătat o incongruență similară între diagnosticul clinic al tinea pedis și cultura fungică, mai puțin de o treime dintre pacienții care prezintă un diagnostic clinic al bolii având culturi pozitive . Exemple despre modul în care cultura poate rata un diagnostic de tinea pedis includ eroarea de eșantionare de la piciorul afectat, utilizarea mediului de cultură defect și manipularea greșită a mediului de cultură.

stabilirea unui standard de aur pentru un test este uneori simplă, dar uneori dificilă, așa cum este cazul tinea pedis. Pentru cancerul pulmonar, de exemplu, s-ar putea compara radiografia toracică în raport cu un standard de aur al histologiei țesuturilor. Aici, există puține întrebări că histologia țesuturilor aproape uniform face sau rupe diagnosticul, în timp ce radiografia toracică vă poate lăsa să ghiciți. Și, într-adevăr, se atribuie în mod natural specificitatea și sensibilitatea testului în raport cu un standard de aur, care axiomatic trebuie să aibă în esență 100% sensibilitate și 100% specificitate. Cu cultura fungică, nu se cultivă întotdeauna organisme pozitive în fața unei infecții adevărate, așa cum este definit de unul posibil standard de aur de frotiu KOH pozitiv și dovezi clinice ale infecției. Într-adevăr, o a doua eșantionare la aceeași dată sau ulterioară poate dezvălui o cultură pozitivă, chiar dacă eșantionul inițial a dat un rezultat negativ. În timp ce unii ar putea dori să definească cultura fungică ca standard de aur axiomatic pentru examenul KOH (pentru că puteți vedea și specica organismul exact), nu este același calibru al standardului de aur ca, să zicem, histologia tumorii ar putea fi pentru o radiografie toracică în cancerul pulmonar.

dilema lipsei standardului de aur pentru diagnosticul tinea pedis ridică astfel o problemă. În clinică, Acceptăm pozitivitatea culturii sau a frotiului KOH ca indicativ al infecției, deoarece, chiar și în cazul unui fals pozitiv, daunele cauzate de tratamentul topic sunt nule. Testele Negative nu pot descuraja terapia pe baza suspiciunii clinice, deoarece testele sunt imperfecte și, din nou, riscurile terapiei topice sunt nule. Dacă boala nu sa îmbunătățit după un studiu de 1 săptămână de antifungice topice, alte diagnostice, cum ar fi psoriazisul plantar, ar putea fi distrați și tratați cu, să zicem, un steroid topic. Ceea ce se întâmplă este că tratamentul este ales pe baza unui diagnostic clinic pozitiv, deși cultura și frotiurile KOH pot susține această decizie atunci când sunt pozitive. Adică, diagnosticul clinic—deși imperfect și subiectiv-este standardul de aur în practică.pentru studiile clinice, cum ar fi cele utilizate pentru a dovedi eficacitatea la US Food and Drug Administration (FDA), alegerea standardului de aur prin care să definim infecția ar fi în mod ideal perfectă și obiectivă—un lux pe care nu îl avem cu o singură metrică la un moment dat. În acest caz, preocuparea nu se află într-un singur test care prezice un rezultat adevărat, ci mai degrabă în rezultatul în sine. Prin urmare, pentru studiile FDA, se definește pozitiv ca triplu pozitiv (Clinic, KOH și Cultură) și negativ ca triplu negativ .

în această analiză cumulată a datelor din cinci studii de bioechivalență efectuate în mod similar pentru medicamente antifungice, încercăm să stabilim sensibilitatea și specificitatea KOH și a culturii în diagnosticul tinea pedis, folosind evaluarea clinică ca standard de aur.

2. Metode

2.1. Populația studiului și criteriile finale

cei 484 de pacienți din această analiză cumulată au fost participanți, randomizați pe vehicul, în cinci studii clinice de bioechivalență clinice, randomizate, pe 3 căi, randomizate, pe grupuri paralele, dublu-orb, controlate de vehicul, care au implicat utilizarea de medicamente antifungice de testare și de referință împotriva infecției cu tinea pedis. Aprobarea Consiliului de evaluare instituțională a fost obținută pentru fiecare dintre cele cinci studii. Cel mai vechi studiu (Studiul #1), Crema Nizoral (ketoconazol) 2% față de crema ketoconazol 2%, a fost efectuat în 2001 și a implicat 292 de pacienți (192 activi și 100 vehicule). Al doilea studiu (Studiul #2), Crema de Spectazol (econazol nitrat) 1% față de crema de nitrat de econazol 1%, a fost efectuat la începutul anului 2002 și a implicat 252 de pacienți (165 activi și 87 vehicule). Al treilea studiu (Studiul #3), Lotrisonă (clotrimazol 1%/betametazonă dipropionat 0,05%) loțiune versus clotrimazol 1%/betametazonă dipropionat 0,05% loțiune, a fost efectuat la sfârșitul anului 2002 și a implicat 399 de pacienți (312 activi și 87 vehicule). Al patrulea studiu (Studiul #4), Loprox (ciclopirox olamină) cremă 0,77% față de ciclopirox olamină cremă 0.77%, a fost efectuat la începutul anului 2003 și a implicat 462 de pacienți (373 activi și 89 de vehicule). Cel mai recent studiu (Studiul #5), Loprox (ciclopirox olamină) suspensie topică 0,77% față de ciclopirox olamină suspensie topică 0,77%, a fost efectuat la sfârșitul anului 2003 și a implicat 603 pacienți (482 activi și 121 vehicule). Toate studiile selectate pentru această analiză cumulată au fost similare în ceea ce privește proiectarea studiului, caracteristicile pacientului, criteriile de includere și excludere, entitatea bolii investigate, regimurile de tratament și variabilele de rezultat măsurate.

toți participanții la aceste studii au fost fie bărbați sănătoși, fie femei care nu sunt însărcinate, care nu alăptează, cu vârsta de 18 ani și peste. La debutul studiului, participanții au fost diagnosticați Clinic de către unul dintre autori (HY) cu tinea pedis, definită printr-un scor de eritem de cel puțin 1/3, un scor de prurit de cel puțin 1/3, un scor de scalare de cel puțin 2/3 și un scor total de cel puțin 4/18. Participanții au avut, de asemenea, un frotiu KOH pozitiv și au avut o cultură pozitivă pentru Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes sau Epidermophyton floccosum înainte de randomizare. Au fost 1.524 de pacienți randomizați pentru a primi tratamentele active și 484 pentru a primi vehiculele.

subpopulațiile de interes în această analiză cumulată au fost pacienți randomizați în brațele vehicul în studiile de echivalență terapeutică menționate mai sus. Evaluările culturii fungice (pozitive/negative), frotiului KOH (pozitive/negative) și eficacității clinice (prezența/absența bolii) au fost făcute la 4 și 6 săptămâni după inițierea unui regim de tratament de 4 săptămâni. Evaluarea clinică a fost făcută pentru o zonă țintă a unui picior utilizând fiecare dintre cei șase parametri clinici—eritem, scalare, fisurare, formare bulla, mâncărime și arsură—evaluată pe o scară 0-3, unde,, și . Vindecarea clinică a fost obținută dacă scorurile de severitate pentru fiecare dintre cei șase parametri au fost 0 sau 1 cu un scor combinat de 2 sau mai puțin. Acestea fiind spuse, în sensul acestui manuscris, nu vindecarea în sine este de interes, ci mai degrabă evaluarea clinică (indiferent de rezultat), deoarece se compară cu KOH și rezultatele culturii.

brațele vehiculului din studii, mai degrabă decât brațele vehiculului și cele active, au fost alese pur și simplu pentru a îmbogăți proporția de KOH pozitive sau lecturi de cultură la sfârșitul studiului; cu toate acestea, din motive teoretice, am fi putut folosi toți pacienții. Vehiculele nu au fost identice între studii, dar nu trebuie să fie. Analiza actuală se referă numai la corelarea KOH sau a culturii cu o evaluare separată, standard de aur, indiferent de ce cremă a fost utilizată în zona evaluată. Sensibilitatea și specificitatea sunt proprietăți inerente ale unui test. Nu contează cum a fost eliminată boala (adică ce creme, dacă există, au fost folosite), ci mai degrabă cât de bine testul (KOH sau cultura) reflectă starea reală (standardul de aur). De asemenea, evaluarea este a unei zone specifice a piciorului din care a fost luat materialul pentru KOH și cultură. Evaluarea clinică a zonei în cauză, mai degrabă decât a întregului picior, este de interes, deoarece examinăm KOH și cultura materialului preluat din acea zonă specifică.

cerința de cultură, KOH și pacienți clinic pozitivi la momentul inițial a fost, de asemenea, teoretic străină; cu toate acestea, a servit la scăderea numărului de fals pozitive clinice din cauza condițiilor nedermatofite. În realitate, sensibilitatea și specificitatea, precum și valorile derivate ale PPV și NPV, sunt calculate dintr-o evaluare la un moment dat. În acel moment, adevăratele pozitive și adevăratele negative sunt definite prin alegerea standardului de aur, în acest caz evaluarea clinică. În acest sens, am ales în mod arbitrar șase săptămâni ca punct de timp pentru a compara toate studiile. În teorie, am fi putut folosi datele de patru săptămâni singure sau am fi combinat datele de patru și șase săptămâni. S-a considerat că datele reunite de șase săptămâni au furnizat o dimensiune suficientă a eșantionului pentru a trage concluzii, care oricum sunt în cel mai bun caz o serie de valori.

în cele din urmă, am optat să nu analizăm combinația de frotiu KOH și cultură în raport cu evaluarea clinică. Permutările pozitive duble, negative duble sau perechi discordante de frotiu KOH și cultură în raport cu evaluarea clinică sunt multe. Definiția unui „test pozitiv” este discutabilă—adică sunt numărate doar pozitive duble sau sunt perechi discordante (care, prin definiție, conțin una pozitivă) numărate? Definiția afectează rezultatul sensibilității și specificității. Ar fi prea multe mese pentru a satisface curiozitățile tuturor cititorilor. Scopul acestui manuscris a fost de a evalua fie KOH smear, fie cultura în raport cu un etalon de aur. În scopul studiilor riguroase ale FDA, boala pozitivă este definită ca un frotiu KOH pozitiv și o cultură și o evaluare clinică; boala negativă este definită ca un frotiu KOH negativ și o cultură negativă și o evaluare clinică negativă.

2.2. KOH frotiu și test de Cultură

după curățarea cu șervețele izopropanol, au fost luate ștergări cu o lamă sterilă de 15 din zonele piciorului cu cea mai evidentă boală clinică. Aceste zone au fost de obicei interdigitale și scalare. Scara recoltată a fost pătată pe un diapozitiv și apoi a fost adăugată o picătură de soluție KOH 10%, urmată de o acoperire și o încălzire blândă cu flacăra dintr-un meci. Sub 40 x, specimenul a fost observat pentru hife, artroconidii și drojdii în decurs de 3 ore de la preparare. Agarul dextroză Sabouraud, agarul Littman-Oxgall și Mycosel au fost inoculate prin tehnică sterilă cu restul scalei pe lamă după prepararea frotiului KOH. Mass-media au fost incubate la și umiditatea camerei. Culturile au fost citite în săptămânile 1, 2 și 3. Pentru culturile cu creștere, a fost făcut un preparat albastru lactofenol-bumbac. Ciupercile au fost identificate pe morfologia macroscopică (adică culoarea, textura, rata de creștere, producția de pigmenți) și microscopică (adică microconidia, macroconidia, elementele hifale).

2.3. Sensibilitatea, specificitatea, valoarea predictivă pozitivă (PPV) și valoarea predictivă negativă (NPV)

utilizând evaluarea clinică ca standard de aur, sensibilitatea și specificitatea au fost determinate pentru frotiu KOH și cultură pentru fiecare studiu component și pentru datele globale combinate. Înainte de calcularea sensibilității și specificității generale, a fost efectuat un test chi-pătrat pentru eterogenitate pentru a determina dacă este legitim să se adune date din studiile individuale . Sensibilitatea a fost definită ca proporția evaluărilor clinic negative care au fost analizate negativ pentru frotiu KOH sau cultură. Specificitatea a fost definită ca proporția eșecurilor clinice care au fost testate pozitiv pentru frotiu KOH sau cultură. Fiecare estimare a sensibilității a fost însoțită de limite exacte de încredere binomială de 95%.

înainte de calcularea frotiului KOH și a sensibilității culturii, specificitatea, PPV și NPV, sensibilitatea și specificitatea care generează file încrucișate din studiile componentelor tabelele 5(b)-5(f) au fost supuse testelor chi-pătrat pentru eterogenitate cu K-1 grade de libertate (unde a studiilor componentelor). Dacă statisticile de eterogenitate chi-pătrat () nu au fost semnificative statistic (), ar fi legitim să se pună în comun datele studiului component. Valoarea pentru sensibilitatea culturii, specificitatea, PPV, NPV și rata de vindecare spontană a fost de 0,233 (), în timp ce cea pentru parametrii frotiului KOH a fost de 7,427 (). Astfel, a fost permisă calcularea sensibilității și specificității pentru datele de studiu cumulate.

2.4. Analiza datelor

toate procedurile statistice au fost efectuate ca teste cu două cozi folosind pachetul statistic SAS, versiunea 8.2. Diferențele au fost considerate semnificative statistic dacă .

3. Rezultate

3.1. Populația studiată

cei 484 de pacienți cu vehicule din această analiză cumulată au reprezentat 26% din populația de pacienți din studiile combinate (). Nu au existat diferențe majore în ceea ce privește variabilele demografice între pacienții randomizați la tratament activ sau vehicul în niciunul dintre studiile componente. Vârsta pacienților din studiu a variat între 18 și 83 de ani, cu o medie de ani (DS) (Tabelul 1). Proporțiile cursei au fost de 68% caucazieni, 10% Negri, 20% hispanici și 2% alții (Tabelul 2). Bărbații () reprezentau 76% din această populație, în timp ce femeile () reprezentau celelalte 24% (Tabelul 3). Defalcările demografice din cadrul studiilor componente au fost în cea mai mare parte consecvente.

3.2. Sensibilitate și specificitate

douăzeci și patru de pacienți au fost eliminați din evaluare datorită urmăririi incomplete. Dintre cei 460 de pacienți cu date complete, 294 (64%) au avut un frotiu KOH negativ la 6 săptămâni, 139 (30%) au avut rezultate negative ale culturii, iar numărul cu examene clinic negative a fost de 187 (41%) (Tabelul 4).