testarea genetica pentru ALS

scris de Mara Gaudette, MS, consilier Genetic
fostă de la Universitatea Northwestern
Actualizat noiembrie, 2004 de Lisa Dellefave

Q. Este als ereditare? A. ALS este direct ereditar doar într-un procent mic de familii. Majoritatea pacienților cu SLA cu debut adult (90%) nu au antecedente familiale de SLA și sunt prezenți ca un caz izolat. Aceasta se numește ALS sporadic (SALS) și, deși există probabil o predispoziție genetică implicată, SALS nu este moștenit direct într-o familie. Excepții Rare sunt atunci când ALS familial (FALS) este mascat din cauza unui istoric familial incomplet, cum ar fi dacă pacientul este adoptat sau părinții pacientului au murit la o vârstă fragedă. Restul10 % dintre persoanele cu ALS au un al doilea membru apropiat al familiei cu ALS, care este denumit als familial (FALS). în prezent, cel mai bun instrument pentru a distinge între SALS și FALS este istoria familiei. Un neurolog sau un consilier genetic va întreba dacă altcineva a fost vreodată diagnosticat cu ALS și dacă altcineva din familie a avut probleme progresive de mers pe jos sau de vorbire. Dacă da, probabil vor pune întrebări suplimentare pentru a vedea dacă problemele de sănătate au fost legate de ALS sau de orice altă serie de alte cauze. Ei vor întreba, de asemenea, despre vârstele pe care membrii familiei au murit pentru a vedea dacă rudele apropiate au murit la o vârstă fragedă, ceea ce înseamnă că nu este disponibilă o istorie lungă de sănătate. Este foarte frecvent să aveți informații limitate despre familia cuiva, dar majoritatea familiilor pot fi în continuare asigurate, deoarece majoritatea cazurilor de SLA nu sunt ereditare. Rudele mai în vârstă sunt adesea surse bune de informații despre istoricul familial, iar dosarele medicale pot fi obținute adesea cu ajutorul formularului de eliberare medicală al unui spital. Î. Cum se moștenesc falsurile?

A. pentru a răspunde la această întrebare, este util să revizuiți informațiile de fond despre genetică, deoarece se referă la FALS. Fiecare celulă din corpul uman conține gene. Genele au multe funcții. Unele gene contribuie la trăsături precum culoarea ochilor și a părului, în timp ce alte gene sunt responsabile pentru producerea de proteine care determină modul în care corpul nostru circulă sânge sau trimite semnale nervoase către mușchi. Când o genă este perturbată de o modificare a secvenței sale (numită mutație genetică), gena nu poate funcționa corect.
genele sunt ambalate în cromozomi. Cromozomii sunt prezenți în perechi. Prin urmare, genele care locuiesc în cromozomi sunt prezente și în perechi. În fiecare pereche de cromozomi, un cromozom este moștenit de la mamă și unul este moștenit de la tată. Avem 23 de perechi de cromozomi, oferindu-ne un număr total de 46 de cromozomi. Primele 22 de perechi sunt cromozomii numerotați în care atât bărbații, cât și femelele le împărtășesc în comun. Doar a 23-a pereche diferă între bărbați și femei, deoarece această pereche este cromozomul sexual în care femelele au de obicei două Xs, iar bărbații au un X și un Y.
există cel puțin 3 modele de moștenire diferite pentru FALS. Cel mai comun model de moștenire pentru FALS se numește autosomal dominant. Autozomal înseamnă că este la fel de probabil ca o femeie sau un bărbat să moștenească mutația genică pentru FALS, deoarece gena este localizată pe un cromozom numerotat pe care atât bărbații, cât și femeile îl împărtășesc în comun. Dominant se referă la faptul că o persoană are nevoie doar de o genă pentru a avea o mutație care codifică FALS pentru a avea un risc crescut pentru ALS. Deci, cineva care are FALS ar avea o genă cu o mutație și o genă fără o mutație. Prin urmare, un copil născut de cineva care are FALS are o șansă de 50% de a moșteni mutația genei FALS și, invers, o șansă de 50% de a nu moșteni mutația genei FALS. Șansa de 1 din 2, sau 50%, provine din faptul că părinții transmit aleatoriu un singur membru al perechii lor de gene, astfel încât fie gena cu mutația va fi transmisă, fie gena fără mutație va fi transmisă. Chiar dacă părinții se simt adesea responsabili pentru sănătatea copiilor lor, ei nu au control asupra genei pe care o transmit, la fel cum părintele lor nu a avut control asupra genei pe care au transmis-o copilului lor. De asemenea, este important să ne amintim că moștenirea genei pentru FALS nu garantează în niciun fel că o persoană va dezvolta simptome de ALS. Dacă un copil nu moștenește mutația genetică pentru SLA, nu o poate transmite copiilor lor.

î. există un test genetic pentru FALS?

A. Da, deși testarea genetică este încă limitată în FALS. Modificările unei gene localizate pe cromozomul #21 și numite superoxid dismutază (SOD1) au fost găsite în aproximativ 20% din familiile cu FALS. Gena SOD1 este compusă din cinci regiuni numite exoni. Dacă vă gândiți la Materialul dvs. genetic ca la un șir de Litere care alcătuiesc împreună o carte de instrucțiuni pentru corpul uman, gena SOD1 este un capitol și este compusă din 5 pagini diferite. Rolul normal al SOD1 este de a detoxifica substanțele numite radicali liberi, care pot fi dăunătoare celulelor. Se crede că modificările genei SOD1 creează o funcție nouă, dar încă nedefinită, care este toxică pentru neuronii motori. Cel mai adesea, modificările SOD1 sunt moștenite într-o manieră dominantă autosomală.

Tehnologia de testare genetică prenatală pentru mutația SOD1 există. Pacienții și familiile lor ar trebui să discute întrebări și preocupări cu neurologul și consilierul genetic pentru mai multe informații despre această problemă complexă și personală.o notă deosebită este că majoritatea familiilor cu FALS (80%) nu vor avea o modificare a genei SOD1 și, prin urmare, un test genetic SOD1 normal nu este informativ într-o familie în care o modificare SOD1 nu a fost identificată. Deși cercetătorii caută cu sârguință alte gene, în acest moment nu există teste genetice care să ofere familii non-SOD1. Prin urmare, determinarea faptului că un individ are FALS se bazează de obicei pe istoricul familial, mai degrabă decât pe un test genetic.

î. un test genetic diagnostichează ALS?

A. Nu. Deoarece marea majoritate a pacienților nu au tipul ereditar de ALS, diagnosticul de ALS nu este determinat de un test genetic. În schimb, un neurolog face diagnosticul după o revizuire a simptomelor unei persoane, un examen neurologic și rezultatele testelor funcției nervoase și musculare. Din punct de vedere clinic, FALS și SALS sunt practic identice.

î. cine este potrivit pentru testarea genetică?

A. oricine are simptome de SLA pe lângă un istoric familial de SLA, cum ar fi un părinte, bunic, mătușă sau unchi sau un frate sau o soră. În plus, dacă istoricul familial este necunoscut sau un părinte a decedat la o vârstă fragedă, testarea este, de asemenea, adecvată. Cu toate acestea, doar aproximativ 2% din toți pacienții cu ALS vor avea o modificare genetică SOD1. Acei pacienți cu ALS fără antecedente familiale pot fi, de asemenea, oferite teste genetice, dar este extrem de important ca acesta să fie oferit în contextul consilierii genetice sau al discuției cu un neurolog despre implicația găsirii unei mutații, deoarece o mutație ar însemna că ALS este acum ereditar într-o situație aparent sporadică.

î. ce mi-ar spune rezultatele testului genetic?

A. Un test pozitiv înseamnă că a fost identificată cauza genetică a FALS. Cercetătorii au dezvoltat un model de șoarece cu aceeași schimbare genetică, astfel încât să poată înțelege mai bine cum o schimbare a genei SOD1 poate duce la simptomele ALS. În prezent, noi terapii sunt încercate pe acest model animal pentru a încetini sau a opri progresia ALS. Deși încă în viitorul îndepărtat, terapia genică pentru corectarea schimbării genetice este, de asemenea, cercetată. Un test pozitiv nu modifică tratamentul medical în acest moment și poate furniza sau nu informații prognostice. Chiar dacă moștenirea poate fi deja stabilită de istoria familiei, o persoană se poate simți împovărată de învățarea că poartă o schimbare în gena SOD1 pe măsură ce preocupările pentru copii reapar. Alții preferă să aibă aceste cunoștințe și se pot simți mângâiați că există multe cercetări care vizează în mod specific SLA cauzate de modificările genei SOD1.
un test negativ înseamnă doar că cauza genetică a SLA nu a fost identificată. Cu toate acestea, acest lucru nu exclude ALS familial, deoarece există încă alte gene neidentificate care provoacă ALS în 80% din familiile FALS.

î. Dacă am un istoric familial de FALS, ar trebui să fac un test genetic chiar dacă nu am simptome?

A. Această situație se numește testare presimptomatică. Decizia de a avea teste genetice presimptomatice este foarte personalizată și adesea indivizii din aceeași familie nu vor fi de acord dacă să o urmeze. Cu toate acestea, pentru ca testul să fie semnificativ, o schimbare genetică a genei SOD1 trebuie găsită mai întâi la un membru al familiei afectat de ALS. Atunci când o modificare SOD1 nu este identificată la o persoană simptomatică, testarea genetică presimptomatică nu este disponibilă pentru alți membri ai familiei, deoarece ALS este cauzată de o genă neidentificată, deci nu putem testa pentru aceasta. beneficiile testării genetice presimptomatice în ALS sunt limitate de absența tratamentului preventiv, incapacitatea de a prezice vârsta la care cineva care este purtător de gene va primi ALS sau chiar că un purtător de gene va primi cu siguranță ALS. Deoarece atât rezultatul testului presimptomatic negativ, cât și pozitiv într-o familie cunoscută SOD1 poate avea un impact emoțional mare, consilierea genetică și psihologică este de obicei necesară înainte de a fi supusă unei astfel de testări (de obicei este urmat un protocol de testare genetică presimptomatică). Indivizii iau adesea în considerare modul în care informațiile pe care le-au moștenit sau nu au moștenit gena predispozantă le-ar afecta viața, cui le-ar spune despre rezultate și modul în care relațiile se pot schimba în funcție de rezultate. persoanele care învață că nu poartă schimbarea SOD1 simt adesea o mare ușurare, deși uneori se pot întreba de ce au scăpat în timp ce un alt membru al familiei nu a făcut-o. Ei pot regreta deciziile anterioare luate pe baza statutului presupus de risc sau le este greu să renunțe la acea parte a identității lor. Învățarea că cineva poartă o genă predispozantă este de obicei mai dificilă și acea persoană poate avea nevoie de sprijin profesional continuu. Ambiguitatea nu este complet ștearsă, deoarece întrebarea se poate schimba de la port gena la Când sau voi avea simptome? Angajamentul față de prieteni și familie poate fi consolidat. Cu toate acestea, cunoașterea testării de către companiile de asigurări sau angajatori este o preocupare cu privire la acoperirea viitoare. Un consilier genetic poate discuta în continuare problemele implicate în testarea presimptomatică.

Q. Cum se face testul genetic?

A. O probă de sânge este luată și trimisă la un laborator specializat unde materialul genetic, numit și ADN, este îndepărtat. Tehnicile speciale de laborator permit replicarea genei SOD1 și apoi testarea. O formă de testare este rulatănign proba pe un gel pentru a genera o serie de benzi. Dacă este prezentă o modificare genetică, benzile vor fi într-o locație diferită în comparație cu un eșantion de control, despre care se știe că nu are o schimbare genetică în gena SOD1. Această metodă se numește polimorfism de conformație cu un singur fir sau SSCP pe scurt. O altă metodă numită secvențiere poate fi, de asemenea, utilizată pentru a testa inițial sau a confirma rezultatele. Secvențierea este capabilă să vizualizeze ADN-ul pe o scară mai fină prin afișarea literelor reale ale „cărții de instrucțiuni”, astfel încât modificările să poată fi văzute.

î. cât durează testul genetic?

A. Deoarece cinci părți diferite ale genei SOD1 trebuie analizate, testarea durează de obicei aproximativ 2-3 luni. Costul este de aproximativ 300-500 USD, în funcție de laboratorul clinic care face testarea.

pentru mai multe informații, contactați:

Sandra Donkervoort, ms
consilier Genetic
programul de tulburări neuromusculare
Universitatea Northwestern Feinberg Scoala de Medicina
300 East Superior Street
Tarry Building 13-715
Chicago, IL 60611
telefon: 312-503-0154
[email protected]
Fax: 312-908-0865
http://www.neurogenetics.northwestern.edu/