tratamentul și managementul infecțiilor cu Enterobacter
terapia antimicrobiană este indicată în aproape toate infecțiile cu Enterobacter. Considerațiile pentru terapia empirică includ o evaluare a rezistenței potențiale la antibiotice, a locului infecției, a concentrațiilor tisulare realizabile anticipate ale antibioticelor și a efectelor adverse anticipate ale antibioticelor.
cu câteva excepții, clasele majore de antibiotice utilizate pentru gestionarea infecțiilor cu complexul e cloacae includ beta-lactamele, carbapenemele, fluorochinolonele, aminoglicozidele și tmp-SMZ. Deoarece majoritatea speciilor de Enterobacter sunt fie foarte rezistente la mulți agenți, fie pot dezvolta rezistență în timpul terapiei antimicrobiene, alegerea agenților antimicrobieni adecvați este complicată. Consultarea cu experți în boli infecțioase și microbiologie este de obicei indicată. În 2006, Paterson a publicat o revizuire bună a rezistenței în rândul diferitelor Enterobacteriaceae. Ritchie et al (2009) a publicat o discuție bună cu privire la alegerile antibiotice pentru infecția întâlnită în UTI.
opțiunile mai noi includ tigeciclină, eravaciclină, ceftazidimă / avibactam, meropenem-vaborbactam și plazomicină.
opțiunile mai vechi ar putea include administrarea intravenoasă de polimixină B sau colistină, medicamente care sunt rareori utilizate, chiar și în centre medicale mari și pentru care nu sunt disponibile criterii standard de susceptibilitate.
Beta-lactame
cu rare excepții, speciile complexe e cloacae sunt rezistente la penicilinele cu spectru îngust care au în mod tradițional o activitate bună împotriva altor Enterobacteriaceae, cum ar fi E coli (de exemplu, ampicilină, amoxicilină) și la cefalosporinele de primă generație și a doua generație (de exemplu, cefazolin, cefuroximă). De asemenea, ele sunt de obicei rezistente la cefamicine, cum ar fi cefoxitina. Rezistența inițială la cefalosporine de generația a treia (de exemplu, ceftriaxonă, Cefotaximă, ceftazidimă) și peniciline cu spectru extins (de exemplu, ticarcilină, azlocilină, piperacilină) variază, dar se poate dezvolta în timpul tratamentului. Activitatea cefalosporinelor de a patra generație (de exemplu, cefepime) este corectă, iar activitatea carbapenemelor (de exemplu, imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem) este excelentă. Cu toate acestea, rezistența a fost raportată, chiar și la acești agenți.
bacteriile desemnate prin acronimul SERMOR-PROVENF (SER = Serratia, MOR = Morganella, PROV = Providencia, EN = Enterobacter, F = freundii pentru Citrobacter freundii) au gene beta-lactamazice cromozomiale similare, deși nu identice, care sunt inductibile. Cu Enterobacter, expresia genei AmpC este reprimată, dar derepresia poate fi indusă de beta-lactame. Dintre aceste bacterii inductibile, mutanții cu hiperproducție constitutivă a beta-lactamazelor pot apărea la o rată cuprinsă între 105 și 108. Acești mutanți sunt foarte rezistenți la majoritatea antibioticelor beta-lactamice și sunt considerați derepresați stabil.beta-lactamazele AmpC sunt cefalosporinaze din grupa funcțională 1 și clasa moleculară C în clasificarea Bush-Jacoby-Medeiros a beta-lactamazelor. Acestea nu sunt inhibate de inhibitorii beta-lactamazei (de exemplu, acid clavulanic, tazobactam, sulbactam). Ampicilina și amoxicilina, cefalosporinele de primă și a doua generație și cephamicinele sunt inductori puternici ai beta-lactamazei AmpC. De asemenea, sunt inactivate rapid de aceste beta-lactamaze; astfel, rezistența este ușor documentată in vitro și poate apărea rapid in vivo. Jacoby (2009) a publicat o discuție bună despre importanța emergentă a beta-lactamazelor AmpC. cefalosporinele de generația a treia și penicilinele cu spectru extins, deși labile la Beta-lactamazele AmpC, sunt inductori slabi. Rezistența este exprimată in vitro numai cu bacterii care se află într-o stare de derepresie stabilă (hiperproducători mutanți ai beta-lactamazelor). Cu toate acestea, medicul trebuie să înțeleagă că organismele considerate sensibile la testarea in vitro pot deveni rezistente în timpul tratamentului prin următoarea secvență de evenimente: (1) inducerea beta-lactamazelor AmpC, (2) mutația dintre tulpinile induse, (3) hiperproducția beta-lactamazelor AmpC de către mutanți (derepresie stabilă) și (4) Selectarea mutanților rezistenți (organismele sensibile de tip sălbatic fiind ucise de antibiotic).
Din motive necunoscute, penicilinele cu spectru extins sunt mai puțin selective decât cefalosporinele de generația a treia. Fenomenul de rezistență în terapie este mai puțin frecvent cu carboxi, ureido (de exemplu, piperacilină) sau acilaminopeniciline. Acest fenomen a fost bine documentat ca o cauză a eșecului tratamentului cu pneumonie și bacteremie; cu toate acestea, fenomenul este rar la UTI.
cefepima cefalosporină de generația a patra este relativ stabilă la acțiunea beta-lactamazelor AmpC; în consecință, păstrează o activitate moderată împotriva tulpinilor mutante de Enterobacter, hiperproducând Beta-lactamazele AmpC.
ceftazidima-avibactam a fost inițial aprobat în 2015 pentru tratamentul infecțiilor intraabdominale complicate (cUTI) atunci când este administrat cu metronidazol și infecții complicate ale tractului urinar (cUTI) din cauza organismelor sensibile, inclusiv e cloacae. Ulterior a fost aprobat pentru pneumonia dobândită în spital și asociată ventilatorului. De asemenea, a fost aprobat în martie 2019 pentru tratamentul la copii mai mari de 3 luni cu cIAI (administrat cu metronidazol) și cUTI. S-a demonstrat că acest antibiotic atât in vitro, cât și in vivo are activitate împotriva izolatelor e cloacae multirezistente.
Ceftarolina, o cefalosporină de „a cincea generație” cu activitate împotriva S aureus și a altor stafilococi, inclusiv izolate rezistente la meticilină, are activitate și potențial de rezistență împotriva izolatelor complexe e cloacae similare cu cele ale cefalosporinelor de generația a treia. Ceftolozan-tazobactam a avut activitate fiabilă numai împotriva izolatelor complexe e cloacae de tip sălbatic, dar nu și împotriva tulpinilor care produc ESBL sau AmpC. Prin urmare, niciunul dintre aceste antibiotice nu ar fi considerat util pentru tratamentul empiric al infecțiilor grave cu Enterobacter.
Carbapenemele sunt inductori puternici ai beta-lactamazei AmpC, dar rămân foarte stabili la acțiunea acestor beta-lactamaze. În consecință, nici o rezistență la carbapeneme, fie in vitro, fie in vivo, nu poate fi atribuită beta-lactamazelor AmpC. Cu toate acestea, speciile Enterobacter pot dezvolta rezistență la carbapeneme prin alte mecanisme. New Delhi metallo-beta-lactamaza (NDM-1) a afectat speciile Enterobacter din întreaga lume. producția de beta-lactamaze cu spectru extins (ESBL) a fost documentată în Enterobacter. De obicei, aceste ESBL sunt enzime derivate din TEM1 sau shv1 și au fost raportate din 1983 în Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca și E coli. Bush și colab clasifică aceste ESBL-uri în grupa 2be și în clasa moleculară A în clasificarea lor beta-lactamază. Localizarea acestor enzime pe plasmide favorizează transferul lor între bacterii de același gen și de genuri diferite. Mulți alți bacili gram-negativi pot avea, de asemenea, astfel de plasmide rezistente.
ESBL-urile producătoare de bacterii trebuie considerate rezistente la toate generațiile de cefalosporine, la toate penicilinele și la monobactamele precum aztreonamul, chiar dacă susceptibilitățile in vitro sunt în intervalul sensibil conform punctelor de întrerupere CLSI. În trecut, CLSI a avertizat medicii cu privire la absența unei corelații bune cu susceptibilitatea atunci când punctele sale de întrerupere sunt aplicate bacteriilor producătoare de ESBL.
CLSI a publicat orientări pentru identificarea prezumtivă și pentru confirmarea producției de ESBL de către Klebsiella și E coli, orientări care sunt adesea aplicate altor Enterobacteriaceae. Din cele de mai sus, se poate concluziona că, atunci când o bacterie din genul Enterobacter produce ESBL(mai mult de 1 ESBL poate fi produsă de aceleași bacterii), o face pe lângă beta-lactamazele AmpC care sunt întotdeauna prezente, fie în stări de inductibilitate, fie în stări de derepresie stabilă. Cu mutanți derepresați stabili, metodele suplimentare de laborator de detectare a ESBL și carbapenemazei au fost publicate de CLSI.
Carbapenemele sunt cele mai fiabile medicamente beta-lactamice pentru tratamentul infecțiilor severe cu Enterobacter, iar cefalosporinele de a patra generație sunt o a doua alegere îndepărtată. Asocierea unei peniciline cu spectru extins cu un inhibitor de beta-lactamază rămâne o problemă controversată pentru terapia organismelor producătoare de ESBL.
rezistența la carbapeneme este rară, dar a fost raportată și este considerată o amenințare clinică emergentă reprezentată de speciile Enterobacter, precum și de alte Enterobacteriaceae. Beta-lactamazele implicate mai întâi în rezistența la imipenem au fost NMC-a și IMI-1, atât clasa moleculară a, cât și grupa funcțională 2F carbapenemaze, care sunt inhibate de acidul clavulanic și apoi capabile să hidrolizeze toate beta-lactamele care nu sunt asociate cu un inhibitor de beta-lactamază.în August 2017, meropenem / vaborbactam a fost aprobat de FDA pentru infecții complicate ale tractului urinar (cUTI) cauzate de Enterobacteriaceae rezistente la carbapenem (CRE). Noul inhibitor carbapenem / beta-lactamază meropenem / vaborbactam (Vabomere) se adresează în mod specific Enterobacteriaceae rezistente la carbapenem (CRE) (de exemplu, E coli, k pneumoniae) prin inhibarea producției de enzime care blochează antibioticele carbapenem, una dintre cele mai puternice clase de medicamente din arsenalul antibiotic. Bacteriile care produc enzima k pneumoniae carbapenemază (KPC) sunt responsabile pentru marea majoritate a infecțiilor cu CRE din Statele Unite.
aprobarea s-a bazat pe datele dintr-un studiu de fază 3 multicentric, randomizat, dublu-orb, dublu-inactiv, TANGO-i (n=550) la adulți cu cUTI, inclusiv la cei cu pielonefrită. Obiectivul final principal a fost vindecarea sau ameliorarea generală și rezultatul microbiologic al eradicării (definit ca agent patogen bacterian inițial redus la < 104 UFC/mL). Datele au arătat aproximativ 98.4% dintre pacienții tratați cu meropenem/vaborbactam intravenos au prezentat vindecare/ameliorare a simptomelor și un rezultat negativ al uroculturii, comparativ cu 94,3% dintre pacienții tratați cu piperacilină/tazobactam. La aproximativ o săptămână după tratament, aproximativ 77% dintre pacienții tratați cu meropenem/vaborbactam au prezentat Rezoluția simptomelor și un rezultat negativ al uroculturii, comparativ cu 73% dintre pacienții tratați cu piperacilină/tazobactam.
hiperproducția (derepresia stabilă) a beta-lactamazelor AmpC asociată cu o anumită scădere a permeabilității la carbapeneme poate provoca, de asemenea, rezistență la acești agenți. In vitro, rezistența la ertapenem de nivel scăzut nu a fost asociată cu rezistența la imipenem sau meropenem, dar rezistența la ertapenem de nivel înalt a prezis rezistența la celelalte carbapeneme.
Metalo-beta-lactamazele provoacă rezistență în clasa carbapenemului, sunt transmisibile și au fost asociate cu focare clinice în spitale din întreaga lume. Într-un focar raportat de 17 cazuri de infecție (2 din cauza speciilor Enterobacter), studiile moleculare au demonstrat prezența unei gene aparținând clusterului bla(VIM-1). Carbapenemazele de tip KPC au apărut în New York. Noua carbapenemază NDM-1 s-a răspândit deja rapid în multe țări.
aminoglicozide
rezistența la aminoglicozide este relativ comună și variază foarte mult între centre. Amikacina și Noua aminoglicozidă plazomicină pot avea o activitate mai bună decât gentamicina sau tobramicina, dar nu sunt administrate de obicei persoanelor cu compromis renal datorită potențialului ridicat de toxicitate.
chinolone și tmp-SMZ
rezistența la fluorochinolone devine din ce în ce mai frecventă și poate fi foarte mare în unele părți ale lumii. Când se demonstrează susceptibilitatea la fluorochinolone, ciprofloxacina și levofloxacina ar avea o activitate ceva mai bună decât moxifloxacina.
rezistența la tmp-SMZ este mai frecventă și trebuie selectată numai atunci când raportul de susceptibilitate este disponibil de la laboratorul de Microbiologie și alte medicamente (de exemplu, carbapenemele) nu sunt disponibile pentru terapie.
colistina și polimixina B
aceste medicamente sunt utilizate mai frecvent pentru a trata infecțiile grave cauzate de organisme multirezistente, uneori ca monoterapie sau în combinație cu alte antibiotice. Experiența clinică, inclusiv documentarea ratelor de succes și a mortalității atribuibile, se extinde. Heterorezistența la colistină a fost demonstrată la câteva izolate Enterobacter colectate de la pacienții cu UTI și a fost cel mai bine identificată folosind microdiluție cu bulion, diluție cu agar sau metode de testare electronică. Polimixina B nu a fost la fel de activă împotriva speciilor Enterobacter ca și împotriva altor Enterobacteriaceae, dar a demonstrat un MIC50 mai mic sau egal cu 1, 83% din tulpinile izolate de Enterobacter fiind considerate sensibile. Un studiu recent in vitro a documentat un colistin MIC90 de 2 mcg / mL sau mai puțin în mai mult de 90% din izolatele Enterobacter din Canada. Un studiu efectuat pe 89 de carbapenem-izolate Enterobacteriaceae nesusceptibile din China a arătat că polimixina B a fost mult mai activă decât tigeciclina.
tigeciclina și eravaciclina
deși nu sunt indicate în mod specific pentru pneumonia Enterobacter sau infecțiile cu sânge, tigeciclina a prezentat o activitate in vitro excelentă împotriva acestor bacili gram-negativi. Într-un studiu de laborator al bacililor gram-negativi multirezistenți, tigeciclina a menținut un MIC scăzut împotriva tuturor organismelor.
Eravaciclina este un nou antibiotic fluorociclinic din clasa tetraciclinelor. Este similar cu tigeciclina, dar cu activitate extinsă. A fost aprobat de FDA în 2018 pentru tratamentul infecțiilor intraabdominale cauzate de organisme sensibile, inclusiv e cloacae. Datele clinice nu sunt încă extinse, dar sunt în creștere. Nici tigeciclina, nici eravaciclina nu au aprobarea FDA pentru utilizare la pacienții cu vârsta sub 18 ani.