Genmodifierande Terapiforskning: accelererar mot ett botemedel

av Dominique Pichard, MD, Chief Science Officer, Rettsyndrome.org

vi ville förklara detta otroligt komplicerade arbete och samtidigt låta dig veta att vi har täckt dig.

Vi arbetar hårt för att ge ett bättre liv för dina nära och kära med Rett syndrom. Man tror att de största livsförbättringarna kommer från behandlingar som behandlar Rett syndrom vid dess grundorsak: mutationer i metyl-CpG-bindande Protein 2 (MECP2) – genen. Genmodifierande terapier, en klass av behandlingar som fungerar genom att förändra gener i kroppens celler, kan göra just det. Genom att fixera MeCP2-defekten kan dessa behandlingar permanent omvandla de sjuka cellerna hos en patient med Rett-syndrom till friska. Förhoppningsvis skulle detta stoppa sjukdomsprogression, eliminera symtom och eventuellt ge en botande terapi för Rett syndrom. Idag blir genmodifierande terapier verklighet. Många i vårt samhälle kan vara medvetna om den senaste framgången med en Spinal muskelatrofi (SMA) genterapi.

denna terapi övervann en av de största hindren för Rett syndrom genmodifierande terapi: leverera genetiska förändringar i hjärnceller. Denna prestation för oss mycket närmare en genmodifierande terapi för Rett syndrom. Ändå återstår mycket arbete att göra för att säkerställa säkerheten och effekten av en sådan behandling. Vi vet fortfarande inte konsekvenserna av att modifiera en patients mutanta MECP2-gen. Dessutom vet vi att medan MeCP2-mutationer orsakar Rett-syndrom, kan för mycket bra MECP2 resultera i en annan störning. Således kräver modifiering av MECP2 stor omsorg.

lyckligtvis finns det många sätt att närma sig genmodifierande terapi, inklusive genbyte (metoden som används för att behandla SMA), genaktivering och RNA-redigering. Rettsyndrome.org för närvarande finansierar forskning om alla dessa tillvägagångssätt.

genersättning ger en fungerande MECP2

ett sätt att behandla Rett syndrom är att helt enkelt ge celler en arbetskopia av MECP2. Genersättning åstadkommer denna uppgift med hjälp av en adenoassocierad virus (AAV) vektor. Denna icke-patogena AAV-vektor fungerar som en leveransservice. Den färdas från injektionsstället till cellerna i hjärnan där den lägger till sitt normala MECP2-gen ”paket” till dessa cellers innehåll, vilket ger en ersättning för mutanten MECP2.

innan denna typ av behandling kan försökas hos människor måste den testas noggrant i en djurmodell. Mot detta ändamål, Dr. Steven Gray på UT Southwestern, en av våra tidigare finansierade forskare, har hjälpt till att utveckla AAV-vektorer för leverans av MECP2 i musmodeller av Rett syndrom. Några av våra för närvarande finansierade forskare gör också framsteg inom detta utrymme, inklusive Dr. Sarah Sinnett, en nästa generations forskare och tidigare postdoktoral forskare i Dr.Gray ’ s lab. Dr. Sinnett på UT Southwestern arbetar för att ta reda på om AAV-medierad genersättning kombinerad med en berikad miljö eller ett träningsprogram resulterar i bättre behandlingsresultat i en musmodell än enbart genersättning.

under tiden behandlar Dr.Colleen Niswenders laboratorium vid Vanderbilt MeCP2-doseringsfrågan. Eftersom en mängd MeCP2-mutationer kan orsaka Rett-syndrom testar hennes laboratorium om den optimala dosen av MECP2 beror på vilken mutation som finns med en musmodell. Resultaten av dessa undersökningar kommer kritiskt att informera utformningen av den säkraste och mest fördelaktiga genersättningsbehandlingen för människor.

genaktivering använder befintlig bra MECP2

ett annat sätt att behandla Rett syndrom innebär att man använder den normala MECP2-genen som kvinnliga celler redan har. Du kanske har hört att Rett syndrom är en X-länkad störning. Detta beror på att MECP2 ligger på X-kromosomen. Kvinnor har två X-kromosomer, medan män har en X-kromosom och en Y-kromosom. Endast en X-kromosom kan vara aktiv i varje cell. Detta innebär att hos kvinnor med Rett-syndrom är cellerna i kroppen mosaik: vissa har den fungerande MECP2-genen påslagen och vissa har den icke-funktionella MECP2-genen påslagen. Den andra X-kromosomen finns fortfarande i varje cell, men den har stängts av.

flera av våra forskare arbetar för att få den goda MeCP2-genen kvinnor med Rett syndrom har redan slagit på igen. Dr. Jeannie Lees laboratorium vid Massachusetts General Hospital använder en kombination av läkemedel för att slå på hela den annars inaktiva X-kromosomen. Dr. Kyle Finks laboratorium vid UC Davis utnyttjar de senaste genombrotten i genredigeringsteknik, CRISPR, för att bara slå på den tysta MECP2-genen. Under tiden kommer Dr. Chrystal Zhao vid Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute att avgöra om blockering av en regulator för X-kromosomdämpning resulterar i reaktivering. Alla tre forskare testar sina tillvägagångssätt i musmodeller och cellkulturer härledda från patienter med Rett-syndrom för att påskynda eventuella framgångar till kliniken. Deras viktiga arbete hjälper till att identifiera de bästa metoderna för att låsa upp potentialen hos en kvinnlig patients goda MECP2.

RNA-redigering korrigerar förloppet av defekt MECP2

medan MeCP2-mutationer orsakar Rett-syndrom, är det proteinprodukten av MECP2-genen (snarare än själva genen) som skapar alla problem. Vägen till att göra detta protein kräver en MeCP2 RNA-intermediär, vilket ger möjlighet till ett annat rett-syndromintervention.

dr. Thorsten Stafforst vid universitetet i T Ubisbingen, en av Rettsyndrom.orgs nya utmärkelser utnyttjar dettamöjlighet. Målet med hans forskning är att redigera mutant MECP2 RNA så att det kan göra ett normalt protein. Celler innehåller redan RNA-redigeringsmaskiner. Dr Stafforsts forskning syftar till att helt enkelt rikta den maskinen till mutant MECP2 RNA som ett nytt och annorlunda sätt att behandla Rett syndrom.

hoppas på ett bättre liv i horisonten

det kommer att ta tid att utvärdera dessa olika tillvägagångssätt. De senaste framgångarna inom genmodifierande terapiforskning gör oss dock försiktigt optimistiska att en transformativ behandling för Rett syndrom är i horisonten. För att hjälpa våra nära och kära så snart som möjligt, vi på Rettsyndrome.org kommer att fortsätta söka behandlingar för att lindra symtom och förbättra livskvaliteten medan vi väntar på att denna forskning hjälper till att skapa en värld utan Rett syndrom.

” vi fortsätter att utforska metoder för att behandla Rett syndrom genom genterapi, och den framtiden ser ljusare ut. Det var ett stipendium från RSO 2007 som började mig arbeta med genterapi för Rett syndrom, för vilket jag alltid kommer att vara tacksam.”
~ Dr. Steven Gray