Gene Modificar a Terapia de Pesquisa: Acelerando em Direção a uma Cura

Por Dominique Pichard, MD, Chefe do departamento científico, Rettsyndrome.org

queríamos explicar esta incrivelmente complicado de trabalho e, ao mesmo tempo que você saiba que nós temos que cobertas.estamos a trabalhar arduamente para proporcionar uma vida melhor aos seus entes queridos com síndrome de Rett. Acredita-se que as maiores melhorias na vida virão de tratamentos que abordam a síndrome de Rett em sua causa raiz: mutações no gene da proteína 2 (MECP2) de ligação metil-CpG. Terapias modificadoras de genes, uma classe de tratamentos que funcionam alterando genes dentro das células do corpo, pode fazer exatamente isso. Ao fixar o defeito MECP2, estes tratamentos poderiam converter permanentemente as células doentes de um paciente com síndrome de Rett em células saudáveis. Esperançosamente, isto pararia a progressão da doença, eliminaria os sintomas, e possivelmente forneceria uma terapia curativa para a síndrome de Rett. Actualmente, as terapias modificadoras de genes estão a tornar-se uma realidade. Muitos em nossa comunidade podem estar cientes do sucesso recente de uma atrofia Muscular espinhal (SMA) terapia genética.esta terapêutica superou uma das principais barreiras à terapêutica modificadora do gene da síndrome de Rett: o fornecimento de alterações genéticas às células cerebrais. Esta conquista aproxima-nos muito mais de uma terapia modificadora de genes para a síndrome de Rett. No entanto, ainda há muito a fazer para garantir a segurança e a eficácia de tal tratamento. Ainda não sabemos as consequências da modificação do gene mutante MECP2 de um paciente. Além disso, sabemos que enquanto as mutações de MECP2 causam a síndrome de Rett, muito bom MECP2 pode resultar em outra desordem. Assim, a modificação do MECP2 requer um grande cuidado.

Felizmente, Existem muitas maneiras de abordar a terapia modificadora de genes, incluindo a substituição de genes (o método usado para tratar SMA), ativação de genes, e edição de RNA. Rettsyndrome.org actualmente, financia a investigação sobre todas estas abordagens.uma forma de tratar a síndrome de Rett é simplesmente dar às células uma cópia de trabalho de MECP2. A substituição de genes realiza esta tarefa usando um vetor vírus adeno-associado (AAV). Este vector AAV não patogénico funciona como serviço de entrega. Viaja do local da injecção para as células do cérebro onde adiciona o “pacote” normal do gene MECP2 ao conteúdo destas células, fornecendo uma substituição para o mutante MECP2.

antes que este tipo de terapia possa ser tentado no ser humano, deve ser completamente testado num modelo animal. Para este fim, Dr. Steven Gray da UT Southwestern, um dos nossos investigadores financiados anteriormente, ajudou a desenvolver Vectores AAV para a entrega de MECP2 em modelos de rato da síndrome de Rett. Alguns de nossos pesquisadores atualmente financiados também estão fazendo avanços neste espaço, incluindo a Dra. Sarah Sinnett, uma pesquisadora de próxima geração e ex-pesquisadora de pós-doutorado em laboratório do Dr. Gray. Dr. Sinnett na UT Southwestern está trabalhando para descobrir se a substituição de genes mediada por AAV combinada com um ambiente enriquecido ou um programa de exercício físico resulta em melhores resultados de tratamento em um modelo de mouse do que a substituição de genes sozinho.

Entretanto, o laboratório da Dra. Colleen Niswender em Vanderbilt está a tratar da questão da dosagem da MECP2. Uma vez que uma variedade de mutações de MECP2 pode causar a síndrome de Rett, seu laboratório está testando se a dose ideal de MECP2 depende de qual mutação está presente usando um modelo de rato. Os resultados destas investigações irão informar criticamente o design do tratamento de substituição de genes mais seguro e benéfico para os seres humanos.a activação do Gene

utiliza uma boa prática existente de MECP2

outra forma de tratar a síndrome de Rett envolve a utilização do gene normal MECP2 que as células femininas já possuem. Você pode ter ouvido que a síndrome de Rett é um transtorno relacionado com o X. Isto porque MECP2 está localizado no cromossomo X. As fêmeas têm dois cromossomas X, enquanto os machos têm um cromossoma X e um cromossoma Y. Apenas um cromossoma X pode ser ativo em cada célula. Isto significa que nas mulheres com síndrome de Rett, as células do corpo são mosaicas: algumas têm o gene MECP2 a funcionar ligado e outras têm o gene MECP2 não funcional ligado. O outro cromossoma X ainda está em cada célula, mas foi desligado.

vários dos nossos investigadores estão a trabalhar para obter as fêmeas do gene bom MECP2 com síndrome de Rett já voltaram a ligar-se. O laboratório da Dra. Jeannie Lee no Hospital Geral de Massachusetts está a usar uma combinação de drogas para ligar todo o cromossoma X inactivo. Dr. O laboratório do Kyle Fink na UC Davis está a aproveitar-se de avanços recentes na tecnologia de edição de genes, CRISPR, para ligar apenas o gene silencioso MECP2. Entretanto, o Dr. Chrystal Zhao do Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute irá determinar se bloquear um regulador do silenciamento do cromossoma X resulta em reactivação. Todos três pesquisadores estão testando suas abordagens em modelos de mouse e culturas de células derivadas de pacientes com síndrome de Rett para acelerar qualquer sucesso na clínica. O seu importante trabalho ajudará a identificar os melhores métodos para desbloquear o potencial da boa MECP2 de uma paciente do sexo feminino.a edição de ARN corrige o curso de MECP2

defeituoso enquanto as mutações de MECP2 causam a síndrome de Rett, é o produto proteico do gene MECP2 (em vez do próprio gene) que cria todos os problemas. O caminho para fazer esta proteína requer um intermediário MECP2 RNA, que oferece a oportunidade de outra intervenção na síndrome de Rett.Thorsten Stafforst, da Universidade de Tübingen, um dos Rettsyndrome.os novos galardoados da org, estão a aproveitar esta oportunidade opportunity. O objetivo de sua pesquisa é editar o RNA MECP2 mutante para que ele possa fazer uma proteína normal. As células já contêm máquinas de edição de ARN. A pesquisa do Dr. Stafforst Visa simplesmente direcionar essa máquina para o ARN MECP2 mutante como uma nova e diferente maneira de tratar a síndrome de Rett.

esperança de uma vida melhor no horizonte

levará tempo para avaliar estas diferentes abordagens. No entanto, os recentes sucessos na pesquisa de terapia modificadora de genes nos fazem cautelosamente otimistas de que um tratamento transformador para a síndrome de Rett está no horizonte. Para ajudar os nossos entes queridos, assim que possível, nós Rettsyndrome.org vai continuar buscando tratamentos para aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida, enquanto esperamos para esta pesquisa para ajudar a criar um mundo sem síndrome de Rett.

“continuamos a explorar abordagens para tratar a síndrome de Rett por terapia genética, e que o futuro está mais brilhante. Foi uma bolsa da RSO em 2007 que me fez trabalhar em terapia genética para a síndrome de Rett, pela qual sempre serei grato.”
~ Dr. Steven Gray