Linzess: ett nytt behandlingsalternativ för förstoppning i samband med irritabelt tarmsyndrom

förstoppning är det vanligaste gastrointestinala (GI) klagomålet i USA, vilket påverkar mellan 2% och 28% av befolkningen.1 Även om det vanligtvis är relativt godartat kan tillståndet vara allvarligt och kan påverka patientens livskvalitet negativt, liksom förmågan att utföra dagliga aktiviteter och övergripande arbetsproduktivitet.2

förstoppning utgör en betydande ekonomisk börda för det amerikanska sjukvårdssystemet.3,4 förstoppning kan ha olika etiologier, och sjukdomar och tillstånd i samband med förstoppning kan vara svåra att diagnostisera och behandla.3

laxermedel är grunden för behandling för patienter som själv diagnostiserar förstoppning. På senare tid har nyare läkemedel godkänts för behandling av förstoppning i samband med irritabelt tarmsyndrom (IBS) och kronisk idiopatisk förstoppning.3

irritabelt tarmsyndrom
IBS påverkar mellan 25 miljoner och 55 miljoner människor i USA, majoriteten av dem kvinnor. IBS beskrivs ofta som förstoppning dominerande, diarre dominerande, eller ett alternerande mönster av förstoppning och diarre. Var och en av dessa typer står för cirka 33% av alla personer med IBS.5

uppskattningsvis 13 miljoner amerikaner har IBS med förstoppning, vilket anses vara en kronisk GI-störning med symtom som kan vara tillräckligt allvarliga för att äventyra sin förmåga att utföra dagliga aktiviteter.

IBS med förstoppning är förknippad med en betydande ekonomisk börda relaterad till de direkta kostnaderna för vård och indirekta kostnader, inklusive minskad sysselsättning och arbetsproduktivitet.6

symtomen i samband med IBS inkluderar återkommande buksmärta i samband med avföring eller en förändring i tarmvanor med funktioner i onormal avföring som kan inkludera diarre, överdriven uppblåsthet och antingen hårdare eller lösare avföring än normalt (hårda avföring i >25% av tarmrörelserna och mjuka/vattna avföring i <25%).5

enligt Rom III-kriterierna för IBS innebär symtomen på IBS återkommande buksmärta eller obehag och en markant förändring i tarmvanor i minst 6 månader, med symtom som upplevs på minst 3 dagar Inom minst 3 månader.7 två eller flera av följande symtom måste gälla för diagnos av IBS:

• smärta lindras av en tarmrörelse7
• smärta är relaterad till en förändring i frekvensen av avföring7
• smärta är relaterad till en förändring i utseendet på avföring.3

orsakerna till IBS är inte helt förstådda. De föreslagna orsakerna till IBS inkluderar tarmmotilitetsproblem, överkänslighet i tjocktarmen, dysreglering av neurotransmittorer och hormonella faktorer. Ingen av dessa förmodade orsaker har fastställts med säkerhet. Utlösarna av IBS inkluderar specifika livsmedel, mediciner, närvaron av gas eller avföring och känslomässig stress.

kronisk idiopatisk förstoppning
kronisk idiopatisk förstoppning är en funktionsstörning utan identifierade anatomiska eller fysiologiska orsaker. Kronisk idiopatisk förstoppning lindras inte av standardterapi. Kronisk idiopatisk förstoppning kan också åtföljas av en känsla av ofullständiga tarmrörelser och hårda avföring. Till skillnad från IBS med förstoppning har patienter med kronisk idiopatisk förstoppning inte smärta som ett primärt symptom.

Rom III diagnostiska kriterier för kronisk idiopatisk förstoppning inkluderar uppkomsten av 2 av följande symtom i minst 6 månader7:

• ansträngning för minst 25% av tarmrörelserna
• klumpiga eller hårda avföring i minst 25% av tarmrörelserna
• känsla av ofullständig evakuering minst 25% av tiden
• känsla av anorektal blockering/obstruktion minst 25% av tiden
• manuella manövrar för att underlätta minst 25% av tarmrörelserna
• Färre än 3 tarmrörelser varje vecka.

läkemedel som används för att behandla förstoppning
laxermedel används ofta för att behandla kronisk idiopatisk förstoppning, med mellan 16% och 40% av patienterna med kronisk idiopatisk förstoppning med laxermedel; inte mindre än 66% av patienterna använde dem minst en gång i månaden.8 många patienter är dock missnöjda med laxermedel som behandling, och dessa medel riktar sig inte mot de patofysiologiska abnormiteterna i samband med förstoppning.8

nyare läkemedel som utvecklats för behandling av kronisk idiopatisk förstoppning under det senaste decenniet inkluderar prukaloprid (Resolor) och lubiprostone (Amitiza). En metaanalys av randomiserade kontrollerade studier av laxermedel och några av dessa nyare medel som genomfördes 2010 visade att laxermedel (med undantag för laktulosa) och de nyare Medlen var effektivare än placebo vid behandling av kronisk idiopatisk förstoppning.9 den senaste agenten godkändes i slutet av 2012.10

Linzess får FDA-godkännande
Linaclotide(Linzess; Ironwood Pharmaceuticals / Forest Laboratories) godkändes i December 2012 av US Food and Drug Administration (FDA) för behandling av förstoppning hos vuxna i samband med IBS eller kronisk idiopatisk förstoppning. Linaclotides godkännande är begränsat till behandling av vuxna; läkemedlet ska inte användas till barn eller hos patienter yngre än 17.10

Linaclotide är den enda FDA-godkända guanylatcyklas-C (GC-C) – agonisten som verkar lokalt i tarmkanalen. Dessutom är linaclotide det första nya FDA-godkända behandlingsalternativet för vuxna med förstoppning på 6 år.

verkningsmekanism
Linaklotid tros utöva dess effekter via 2 mekanismer. Läkemedlet binder till gc-c-receptorn i tarmepitelet. Aktivering av GC-C leder till ökad utsöndring av tarmvätska och sedan transitering genom tarmkanalen, liksom minskad visceral smärta, som förmedlas av minskad aktivitet av sensoriska nerver som är involverade i uppfattningen av smärta.5

dosering
den orala kapseln linaklotid som tas en gång dagligen har visat sig lindra smärta och förstoppning i samband med IBS i samband med förstoppning och den hårda avföring som observerats hos patienter med kronisk idiopatisk förstoppning. De rekommenderade doserna är 290 mcg för IBS med förstoppning och 145 mcg för patienter med kronisk idiopatisk förstoppning.11 Linaklotid ska sväljas hela en gång dagligen på fastande mage enligt ordination.11

kliniska prövningar data med Linaclotide
randomiserade, placebokontrollerade kliniska prövningar med totalt mer än 2800 vuxna visade att linaclotide lindrade buksmärta hos patienter med förstoppning-dominerande IBS och förbättrade frekvensen av tarmrörelser hos dessa patienter, liksom hos patienter med kronisk idiopatisk förstoppning.11

försök 1 och 2: IBS med förstoppning
två dubbelblinda, placebokontrollerade, randomiserade, multicenterstudier fastställde effekten av linaklotid för hantering av symtom på IBS med förstoppning. Försök 1 och försök 2 registrerade 800 respektive 804 patienter som uppfyllde Rom II-kriterierna för IBS och randomiserade dem till behandling med linaclotide 290 mcg eller placebo en gång dagligen.11

båda studierna hade identiska mönster under de första 12 veckorna; därefter inkluderade försök 1 en 4-veckors randomiserad karenstid och försök 2 fortsatte dubbelblind behandling i ytterligare 14 veckor, totalt 26 veckor.

Tabell 1

effekten baserades på responderanalyser och förändring från baslinjen baserat på individuella patientdagböcker. Effektändpunkter inkluderade analys av svar under minst 9 av de första 12 behandlingsveckorna eller minst 6 av de första 12 behandlingsveckorna (Tabell 1). Båda ändpunkterna, som var komplexa, krävde minst 30% minskning från baslinjen i genomsnittlig buksmärta och en ökning av fullständiga spontana tarmrörelser. För alla effektändpunkter var andelen patienter som svarade på linaklotid 290 mcg statistiskt överlägsen placebo.

i försök 1, 12, 1% av linaklotidgruppen och 5.1% av de placebomottagande patienterna uppfyllde den primära slutpunkten för kombinerat svar – buksmärta och fullständigt spontant tarmrörelsesvar i minst 9 av 12 veckor. I försök 2 var procentsatserna 12, 7% respektive 3, 0% för svar i minst 9 av 12 veckor. För effektresponsfrekvensen i minst 6 av 12 veckor, i studie 1 var den kombinerade responsfrekvensen 33, 6% i linaklotidgruppen och 21, 0% för placebo. I försök 2 svarade 33,7% respektive 13,9% på minst 6 av 12 veckor.11

i varje försök förbättrades buksmärtor och fullständig spontan tarmrörelsefrekvens under de första 12 veckorna av behandlingen. Användningen av linaklotid började visa tydlig förbättring av buksmärta jämfört med placebo under den första behandlingsveckan. De maximala effekterna av linaklotid observerades under veckorna 6 till 9 och bibehölls tills studierna avslutades. Vid 12 veckor, enligt en 11-punkts smärtskala, var den genomsnittliga skillnaden mellan linaklotid och placebo 1 poäng i båda studierna. En gynnsam effekt på Fullständig spontan tarmrörelse sågs under den första behandlingsveckan, och förändringen från baslinjen i frekvensen av fullständig spontan tarmrörelse vid vecka 12 var en skillnad mellan linaklotid och placebo på cirka 1, 5 fullständiga spontana tarmrörelser varje vecka i båda studierna.

i försök 1, under den 4-veckors inbyggda randomiserade utsättningsperioden, upplevde linaklotidbehandlade patienter som sedan rerandomiserades till placebo en återgång av svårighetsgraden av buksmärta och fullständig spontan tarmrörelse till baslinjenivåerna. Däremot upplevde patienter i placeboarmen som rerandomiserades till linaklotid en ökning av fullständig spontan tarmrörelsefrekvens och en liknande buksmärta nivå som den som observerades hos patienter som randomiserades till linaklotid under behandlingsperioden.

försök 3 och 4: kronisk idiopatisk förstoppning
två dubbelblinda, placebokontrollerade, randomiserade, multicenter kliniska prövningar fastställde effekten av linaklotid hos vuxna med kronisk idiopatisk förstoppning. Försök 3 och 4 inkluderade 642 respektive 630 patienter och randomiserade dem till behandling med linaclotide 145 mcg, linaclotide 290 mcg eller till placebo, alla en gång dagligen.10 alla patienter uppfyllde de modifierade Rom II-kriterierna för funktionell förstoppning. Patienter med IBS med förstoppning och de med fekal impaktion som kräver akut behandling uteslöts från Försök 3 och 4.11

försök 3 och 4 hade identiska mönster. Försök 3 inkluderade också en ytterligare 4-veckors karenstid. Liksom i studie 1 och 2 baserades effekten på övergripande responderanalyser och förändring från utgångsändpunkter enligt patienternas dagliga dagböcker. Den högre dosen (dvs. 290 mcg) linaklotid gav ingen fördel jämfört med den dagliga dosen på 145 mcg i dessa studier, så den dagliga dosen på 145 mcg har ansetts vara lämplig och rekommenderad dos.

Tabell 2

i båda studierna var andelen patienter som svarade på linaklotid med en fullständig spontan tarmrörelse signifikant större med den rekommenderade dosen linaklotid än med placebo. Kriterierna för totalt svar var minst 3 fullständiga spontana tarmrörelser och en ökning med minst 1 fullständig spontan tarmrörelse från baslinjen under 9 av 12 veckor (Tabell 2).

biverkningar och försiktighetsåtgärder
Linaklotid ska inte användas för barn under 17 år eller för patienter med känd eller misstänkt obstruktion av GI-kanalen.11

tabell 3

sammanslagna data från studier 1, 2, 3 och 4 visar att diarre var den vanligaste biverkningen relaterad till linaklotid. Allvarlig diarre förekom hos 2% av de linaklotidbehandlade patienterna i dessa kliniska prövningar, med en liknande incidens hos patienter med IBS med förstoppning och hos patienter med kronisk idiopatisk förstoppning (tabell 3).11

i de poolade pivotala studierna för IBS-med-förstoppning rapporterades diarre hos 20% av de patienter som fick linaklotid och hos 3% av de patienter som fick placebo. Allvarlig diarre rapporterades hos 2% respektive 1% av patienterna. Diarrelaterade behandlingsavbrott inträffade hos 5% av de randomiserade till linaklotid jämfört med <1% av placebogruppen.

i de poolade kroniska idiopatiska förstoppningsstudierna var diarre den mest frekvent rapporterade biverkningen hos de linaklotidbehandlade patienterna (16% mot 5% av placebopatienterna). Allvarlig diarre rapporterades hos 2% respektive mindre än 1%. Diarrelaterade behandlingsavbrott rapporterades hos 5% respektive mindre än 1%.11

slutsats
förstoppning i samband med IBS eller kronisk idiopatisk förstoppning påverkar miljontals människor och kan vara svåra att behandla. Linaclotide är den första orala medicinen som godkänts av FDA under de senaste 6 åren för behandling av patienter med IBS i samband med förstoppning eller för dem med kronisk idiopatisk förstoppning. Detta godkännande lägger till ett nytt behandlingsalternativ för dessa 2 patientpopulationer, genom att minska buksmärta som är associerad med kronisk idiopatisk förstoppning och förbättra fullständiga spontana tarmrörelser i båda patientgrupperna.

1. Drossman DA, Li Z, Toner BB, et al funktionella tarmsjukdomar. En multicenter jämförelse av hälsotillstånd och utveckling av sjukdom svårighetsgrad index. Gräva Dis Sci. 1995;40:986-995.
2. Sweeney M. förstoppning diagnos och behandling. Hemvård Provid. 1997;2:250-255.
3. Johanson JF. Granskning av behandlingsalternativen för kronisk förstoppning. MedGenMed. 2007;9:25.
4. Harris LA. Prevalens och förgreningar av kronisk förstoppning. Manag Vård Gränssnitt. 2005;18:23-30.det är en av de mest populära och mest populära. Randomiserade kliniska prövningar: fas 3-studier av linaklotid i IBS-C – en fördefinierad analys baserad på specificerade effektmått från Europeiska läkemedelsmyndigheten. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37:49-61.
5. Longstreth GF, Wilson A, riddare K, et al. Irritabelt tarmsyndrom, hälsovård och kostnader: ett amerikanskt hanterat vårdperspektiv. Am J Gastroenterol. 2003;98:600-607.det finns många olika typer av produkter att välja mellan. Funktionella tarmsjukdomar. Gastroenterologi. 2006;130:1480-1491. .
6. Wald A, Scarpignato C, Mueller-Lissner S, et al. En multinationell undersökning av prevalens och mönster av laxerande användning bland vuxna med självdefinierad förstoppning. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28:917-930.
7. Ford AC, Suares NC. Effekt av laxermedel och farmakologiska terapier vid kronisk idiopatisk förstoppning: systematisk granskning och metaanalys. Tarm. 2011;60:209-218.
8. US Food and Drug Administration. FDA godkänner Linzess. www.fda.gov/news evenemang / newsroom / pressmeddelanden / ucm317505.htm. Åtkomst 12 December 2012.
9. Linzess . St Louis, MO: Forest Laboratories, Inc; augusti 2012.