Linzess: nové Možnosti Léčby pro Zácpa Spojené se Syndromem Dráždivého Tračníku

Zácpa je nejčastější gastrointestinální (GI) stížnost ve Spojených Státech, postihující mezi 2% a 28% populace.1 ačkoli je obvykle relativně benigní, může být tento stav vážný a může negativně ovlivnit kvalitu života pacienta, jakož i schopnost provádět každodenní činnosti a celkovou produktivitu práce.2

zácpa představuje značnou ekonomickou zátěž pro systém zdravotní péče v USA.3,4 zácpa může mít různé etiologie a nemoci a stavy spojené se zácpou mohou být obtížné diagnostikovat a léčit.3

laxativa jsou základem léčby pacientů, kteří sami diagnostikují zácpu. Nedávno byly novější léky schváleny pro léčbu zácpy ve spojení se syndromem dráždivého tračníku (IBS) a chronickou idiopatickou zácpou.3

syndrom dráždivého tračníku
IBS postihuje ve Spojených státech 25 až 55 milionů lidí, z nichž většina je žena. IBS je často popisován jako převládající zácpa, převládající průjem nebo střídavý vzorec zácpy a průjmu. Každý z těchto typů představuje přibližně 33% všech lidí s IBS.5

odhadem 13 milionů Američanů mají IBS se zácpou, která je považována za chronické GI porucha s příznaky, které mohou být natolik závažné, že kompromis je schopnost vykonávat denní aktivity.

IBS se zácpou je spojena s podstatnou ekonomickou zátěží spojenou s přímými náklady na péči a nepřímými náklady, včetně snížené zaměstnanosti a produktivity práce.6.

příznaky spojené s IBS patří recidivující bolesti břicha spojené s defekaci nebo změna ve vyprazdňování s funkcí abnormální vyprazdňování, které mohou zahrnovat průjem, nadměrné nadýmání, a to buď tvrdší nebo volnější stoličky, než je obvyklé (tvrdé stolice v >25% stolic a soft/vodnatá stolice v <25%).5

Podle Rome III kritérií pro IBS příznaky IBS zahrnovat opakující se bolesti břicha nebo nepohodlí a výrazná změna ve vyprazdňování po dobu nejméně 6 měsíců, s příznaky na nejméně 3 dny po dobu nejméně 3 měsíců.7 Dva nebo více následujících příznaků musí použít pro diagnózu IBS:

• Bolest je vystřídán střev movement7
• Nástup bolesti souvisí se změnou ve frekvenci stool7
• Nástup bolesti souvisí se změnou ve vzhledu stolice.3

příčiny IBS nejsou zcela pochopeny. Navrhované příčiny IBS zahrnují problémy s motilitou střev, přecitlivělost tlustého střeva, dysregulaci neurotransmiterů a hormonální faktory. Žádná z těchto předpokládaných příčin nebyla s jistotou stanovena. Spouštěče IBS zahrnují specifické potraviny, léky, přítomnost plynu nebo stolice a emoční stres.

chronická idiopatická zácpa
chronická idiopatická zácpa je funkční porucha bez identifikovaných anatomických nebo fyziologických příčin. Chronická idiopatická zácpa není standardní terapií zmírněna. Chronická idiopatická zácpa může být také doprovázena pocitem neúplných pohybů střev a tvrdé stolice. Na rozdíl od IBS se zácpou nemají pacienti s chronickou idiopatickou zácpou bolest jako primární příznak.

diagnostická kritéria Řím III pro chronickou idiopatickou zácpu zahrnují nástup ≥2 z následujících příznaků po dobu nejméně 6 měsíců7:

• Namáhání po dobu alespoň 25% stolic
• Hrbolatá, nebo tvrdé stolice v nejméně 25% stolic
• Pocit neúplné evakuace alespoň 25% času
• Pocit anorektální zablokování/obstrukce alespoň 25% času
• Manuálních manévrů k usnadnění nejméně 25% stolice
• Méně než 3 stolice týdně.

Léky Používané k Léčbě Zácpy
Projímadla jsou často používány k léčbě chronické idiopatické zácpy, se mezi 16% a 40% pacientů s chronickou idiopatickou zácpu za použití projímadla; ne méně než 66% pacientů je používá alespoň jednou měsíčně.8 mnoho pacientů je však nespokojeno s laxativy jako léčbou a tato činidla se nezaměřují na patofyziologické abnormality spojené se zácpou.8

Novější léky vyvinuté pro léčbu chronické idiopatické zácpy během posledních deseti let patří prucalopride (Resolor) a lubiprostone (Amitiza). Meta-analýza randomizovaných kontrolovaných studií laxativ a některé z těchto novějších látek provedený v roce 2010 ukázal, že projímadla (s výjimkou laktulóza) a novější agenti byli účinnější než placebo v léčbě chronické idiopatické zácpy.9 Poslední agent byl schválen na konci 2012.10

Linzess obdrží schválení FDA
Linaclotide (Linzess; Ironwood Pharmaceuticals / Forest Laboratories) byl schválen v prosinci 2012 americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro léčbu zácpy u dospělých ve spojení s IBS nebo chronickou idiopatickou zácpou. Linaclotide schválení je omezena na léčbu dospělých; lék by neměl být používán u pediatrických pacientů nebo u pacientů mladších než věk 17.10

Linaclotide je jediný FDA-schválený guanylátcyklázy-C (GC-C), agonista, který působí lokálně v zažívacím traktu. Kromě toho je linaclotide první novou možností léčby schválenou FDA pro dospělé se zácpou za 6 let.

mechanismus účinku
předpokládá se, že Linaklotid působí prostřednictvím 2 mechanismů. Lék se váže na receptor GC-C ve střevním epitelu. Aktivace GC-C vede ke zvýšené sekreci střevní tekutiny a pak tranzit přes střevní trakt, stejně jako snížení viscerální bolesti, který je zprostředkován sníženou činnost senzorických nervů, které se podílejí na vnímání bolesti.5

Dávkování
ústní kapsle linaclotide, že se užívá jednou denně bylo prokázáno, že zmírnění bolesti a zácpa spojené s IBS spojené se zácpou a tvrdá stolice pozorována u pacientů s chronickou idiopatickou zácpa. Doporučené dávky jsou 290 mcg pro IBS se zácpou a 145 mcg pro pacienty s chronickou idiopatickou zácpou.11 Linaklotid se má polykat celý jednou denně na lačný žaludek, jak je předepsáno.11.

Údaje o Klinických Hodnoceních s Linaclotide
Randomizovaných, placebem kontrolovaných klinických studiích s celkem více než 2800 dospělých prokázaly, že linaclotide zmírnit bolest břicha u pacientů s zácpa-převládající IBS a lepší frekvence stolice u těchto pacientů, stejně jako u pacientů s chronickou idiopatickou zácpa.11.

Studie 1 a 2: IBS s Zácpa
Dvou dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, randomizovaných, multicentrických studiích stanovena účinnost linaclotide pro řízení příznaky IBS se zácpou. Studie 1 a studie 2 zapsal 800 a 804 pacientů, kteří se setkali Řím II kritéria pro IBS, a náhodně je, aby zacházení s linaclotide 290 mikrogramů nebo placebem jednou denně.11

obě studie měly identické vzory po dobu prvních 12 týdnů; poté studie 1 zahrnovala 4týdenní randomizovanou ochrannou lhůtu a studie 2 pokračovala dvojitě zaslepenou léčbou po dobu dalších 14 týdnů, celkem 26 týdnů.

Tabulka 1

účinnost byla založena na analýzách respondérů a změně od výchozích hodnot na základě individuálních deníků pacientů. Účinnost koncové body zahrnuty analýzy odpovědí na alespoň 9 z prvních 12 týdnů léčby nebo alespoň 6 z prvních 12 týdnů léčby (Tabulka 1). Oba koncové body, které byly složité, vyžadovaly alespoň 30% snížení průměrné bolesti břicha oproti výchozí hodnotě a zvýšení úplných spontánních pohybů střev. Ve všech koncových bodech účinnosti bylo procento pacientů, kteří odpověděli na linaklotid 290 mcg, statisticky lepší než placebo.

ve studii 1 bylo 12,1% linaklotidové skupiny a 5.1% pacientů, kteří dostávali placebo, splnilo primární koncový bod kombinované odpovědi-bolest břicha a úplnou spontánní reakci střev po dobu nejméně 9 z 12 týdnů. Ve studii 2 byla procenta 12, 7% a 3, 0% Pro odpověď po dobu nejméně 9 z 12 týdnů. Pro účinnost odpovědí na alespoň 6 z 12 týdnů, ve Studii 1 kombinované respondérů 33.6% v linaclotide skupiny a 21.0% pro placebo. Ve Studii 2, 33.7% a 13,9%, respektive, odpověděl na alespoň 6 z 12 týdnů.11

v každé studii se během prvních 12 týdnů léčby zlepšila bolest břicha a úplná frekvence spontánního pohybu střev. Použití linaklotidu začalo vykazovat zřetelné zlepšení bolesti břicha ve srovnání s placebem během prvního týdne léčby. Maximální účinky linaklotidu byly pozorovány v týdnech 6 až 9 a udržovány až do ukončení studií. Po 12 týdnech byl podle 11bodové stupnice bolesti průměrný rozdíl mezi linaklotidem a placebem v obou studiích 1 bod. Příznivý účinek na úplné spontánní stolice byl viděn během prvního týdne léčby a změna od výchozích hodnot v četnosti úplné spontánní stolice ve 12. týdnu byl rozdíl mezi linaclotide a placebem přibližně 1,5 úplné spontánní stolice týdně v obou studiích.

ve studii 1 došlo během 4týdenní vestavěné randomizované Ochranné lhůty u pacientů léčených linaklotidem, kteří byli poté rerandomizováni na placebo, k návratu závažnosti bolesti břicha a úplného spontánního pohybu střev na výchozí hodnoty. Naopak, u pacientů ve skupině s placebem, kteří byli rerandomized na linaclotide došlo k nárůstu úplné spontánní stolice frekvence a podobný bolest břicha úrovni jako u pacientů, kteří byli randomizováni do linaclotide během léčebného období.

Zkoušky 3 a 4: Idiopatická Chronická Zácpa
Dvou dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných, randomizovaných, multicentrických klinických studiích stanovena účinnost linaclotide u dospělých s chronickou idiopatickou zácpa. Studie 3 a 4 zahrnovaly 642 a 630 pacientů a randomizovaly je do léčby linaklotidem 145 mcg, linaklotidem 290 mcg nebo placebem, všechny jednou denně.10 všichni pacienti splnili modifikovaná kritéria Řím II pro funkční zácpu. Pacienti s IBS se zácpou a pacienti s fekální impakcí vyžadující neodkladnou léčbu byli vyloučeni ze studií 3 a 4.11

studie 3 a 4 měly identické vzory. Studie 3 zahrnovala také další 4týdenní ochrannou lhůtu. Stejně jako ve studiích 1 a 2 byla účinnost založena na celkové analýze respondérů a změně od výchozích koncových bodů podle denních deníků pacientů. 290 mcg) linaklotidu nepřinesla v těchto studiích žádný přínos oproti denní dávce 145 mcg, takže denní dávka 145 mcg byla považována za vhodnou a doporučenou dávku.

Tabulka 2

V obou studiích procento pacientů, kteří reagovali na linaclotide s úplné spontánní stolice byla významně vyšší u doporučená dávka linaclotide než s placebem. Kritéria pro celkové odpovědi byly alespoň 3 úplné spontánní stolice a zvýšení alespoň 1 úplné spontánní stolice od výchozího stavu u 9 z 12 týdnů (Tabulka 2).

nežádoucí účinky a opatření
Linaclotide by neměl být používán u dětí mladších 17 let nebo u pacientů se známou nebo podezřelou obstrukcí gastrointestinálního traktu.11.

Tabulka 3

Souhrnná data ze Studie 1, 2, 3, a 4 ukazují, že průjem byl nejčastější nežádoucí události související s linaclotide. Těžký průjem se vyskytly u 2% linaclotide léčených pacientů v těchto klinických studiích, s podobný výskyt u pacientů s IBS s zácpa a ty, kteří s chronickou idiopatickou zácpa (Tabulka 3).11

ve společných pivotních studiích IBS se zácpou byl průjem hlášen u 20% pacientů léčených linaklotidem a u 3% pacientů léčených placebem. Těžký průjem byl hlášen u 2% a 1% pacientů. Přerušení léčby související s průjmem se vyskytlo u 5% pacientů randomizovaných k léčbě linaklotidem oproti <1% placebové skupiny.

ve sdružených studiích s chronickou idiopatickou zácpou byl průjem nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u pacientů léčených linaklotidem (16% vs. 5% pacientů s placebem). Těžký průjem byl hlášen u 2% a méně než 1%. Přerušení léčby související s průjmem bylo hlášeno u 5% a méně než 1%.11

závěr
zácpa ve spojení s IBS nebo chronickou idiopatickou zácpou postihuje miliony lidí a může být obtížně léčitelná. Linaclotide je první perorální lék schválen FDA v posledních 6 let pro léčbu pacientů s IBS spojené s zácpa nebo pro ty, kteří s chronickou idiopatickou zácpa. Toto schválení přidává novou možnost léčby pro tyto 2 skupiny pacientů, snížením břišní bolest, která je spojena s chronické idiopatické zácpy a zlepšení úplné spontánní stolice v obou skupinách pacientů.

1. Drossman DA, Li Z, Toner BB, et al funkční poruchy střev. Multicentrické srovnání zdravotního stavu a vývoje indexu závažnosti onemocnění. Dig Dis Sci. 1995;40:986-995.
2. Sweeney m. diagnóza a léčba zácpy. Domácí Péče Provid. 1997;2:250-255.
3. Johanson JF. Přehled možností léčby chronické zácpy. MedGenMed. 2007;9:25.
4. Harris LA. Prevalence a důsledky chronické zácpy. Správa Rozhraní Péče. 2005;18:23-30.
5. Quigley EMM, Tack J, Chey WD, et al. Randomizované klinické studie: studie fáze 3 linaklotidu v IBS-C-předem specifikované analýze založené na cílových parametrech stanovených Evropskou agenturou pro léčivé přípravky. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37:49-61.
6. Longstreth GF, Wilson A, Knight K, et al. Syndrom dráždivého tračníku, využití zdravotní péče, a náklady: perspektiva řízené péče v USA. Jsem J Gastroenterol. 2003;98:600-607.
7. Longstreth GF, Thomson WG, Chey WD, et al. Funkční poruchy střev. Gastroenterologie. 2006;130:1480-1491. .
8. Wald A, Scarpignato C, Mueller-Lissner S, et al. Nadnárodní průzkum prevalence a vzorců laxativního užívání u dospělých s vlastní definovanou zácpou. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28:917-930.
9. Ford AC, Suares NC. Účinek laxativ a farmakologických terapií při chronické idiopatické zácpě: systematický přehled a metaanalýza. Střevo. 2011;60:209-218.
10. US Food and Drug Administration. FDA schvaluje Linzess. www.fda.gov/news události / newsroom / pressannouncements / ucm317505.htm. Přístup 12. Prosince 2012.
11. Linzess . St Louis, MO: Forest Laboratories, Inc; Srpen 2012.