Linzess:過敏性腸症候群に関連する便秘の新しい治療選択肢

便秘は、人口の2％と28％の間に影響を与える、米国で最も一般的な胃腸（GI）の苦情です。1それは通常比較的良性であるが、条件は深刻であり、否定的に毎日の活動および全面的な仕事の生産性を行う機能と同様、患者の生活環境基準に影2

便秘は、米国の医療システムに大きな経済的負担を表しています。3,4便秘は様々な病因を有することができ、便秘に関連する疾患および状態は診断および治療が困難であり得る。3

下剤は、便秘を自己診断する患者の治療の主力です。 最近では、過敏性腸症候群（IBS）および慢性特発性便秘に関連して便秘の治療のための新しい薬が承認されています。3

過敏性腸症候群
IBSは、米国で25万人から55万人の間に影響を与え、その大部分は女性です。 IBSは、多くの場合、便秘、下痢、または便秘と下痢の交互のパターンが優勢として記述されています。 これらのタイプのそれぞれは、IBSを持つすべての人々の約33％を占めています。5

推定13万人のアメリカ人は毎日の活動を遂行する機能を妥協するには十分に厳しい場合もある徴候の慢性のGIの無秩序と考慮される便秘のIBS

便秘を伴うIBSは、雇用と仕事の生産性の低下を含む、ケアの直接コストと間接コストに関連する実質的な経済的負担と関連している。6

IBSに関連する症状には、排便に関連する再発性腹痛または排便習慣の変化が含まれ、下痢、過剰な膨満感、および正常よりも硬いまたは緩い便（><25％）が含まれる。5

IbsのローマIII基準によると、IBSの症状は、少なくとも6ヶ月間、再発性の腹痛または不快感および排便習慣の顕著な変化を伴い、少なくとも3ヶ月以内に少なくとも3日に経験される症状を伴う。7次の症状の二つ以上は、IBSの診断に適用する必要があります。

• 痛みは腸の動きによって緩和されます7
• 痛みの発症は便の頻度の変化に関連しています7
• 痛みの発症は便の外観の変化に関連しています。3

IBSの原因は完全には理解されていません。 IBSの提案された原因は腸の運動性問題、コロンのhypersensitivity、神経伝達物質のdysregulation、およびホルモン性の要因を含んでいます。 これらの推定原因のどれも確実に確立されていません。 IBSのトリガーはガスまたは腰掛けの特定の食糧、薬物、存在、および感情的な圧力を含んでいます。

慢性特発性便秘
慢性特発性便秘は、解剖学的または生理学的原因が特定されていない機能障害である。 慢性特発性便秘は標準療法では軽減されない。 慢性特発性便秘はまた、不完全な排便および硬い便の感覚を伴うことがある。 便秘を伴うIBSとは異なり、慢性特発性便秘を有する患者は、主な症状として疼痛を有さない。

慢性特発性便秘のローマIII診断基準には、以下の2つの症状の少なくとも6ヶ月間の発症が含まれています7 7。

慢性特発性便秘の診断基準には、:

• 腸の動きの少なくとも25％のための緊張
• 腸の動きの少なくとも25％の塊状または硬い便
• 不完全な避難の感覚少なくとも25％の時間
• 肛門直腸閉塞/閉塞の感覚少なくとも25％の時間
• 排便の少なくとも25％を容易にするための手動操作
• 週に3回未満の排便。

便秘の治療に使用される薬
下剤は、慢性特発性便秘の治療に頻繁に使用され、慢性特発性便秘の患者の16％から40％が下剤を使用しています。しかし、多くの患者は治療法として下剤に不満を抱いており、これらの薬剤は便秘に関連する病態生理学的異常を標的としていない。8

過去十年間に慢性特発性便秘の治療のために開発された新しい薬には、prucalopride（Resolor）およびlubiprostone（Amitiza）が含まれる。 下剤の無作為化比較試験と2010年に実施されたこれらの新しい薬剤のいくつかのメタアナリシスは、下剤（ラクツロースを除く）と新しい薬剤が慢性特発性便秘の治療においてプラセボよりも効果的であることを示した。9最新の代理店は2012.10の終わりに承認されました

LinzessはFDAの承認を受け取ります
Linaclotide（Linzess; Ironwood Pharmaceuticals/Forest Laboratories）は、IBSまたは慢性特発性便秘に関連した成人の便秘の治療のために、米国食品医薬品局（FDA）によって2012年12月に承認されました。 Linaclotideの承認は大人の処置に限られます;薬剤は小児科の患者または年齢より若い患者で使用されるべきではないです17.10

Linaclotideは腸地域で局部的に機能する唯一のFDA公認のguanylateのcyclase-c(GC-C)のアゴニストです。 なお、linaclotideは6年の便秘の大人のための最初の新しいFDA公認の処置の選択である。

作用機序
リナクロチドは2つのメカニズムを介してその効果を発揮すると考えられている。 薬物は、腸上皮内のGC-C受容体に結合する。 GC-Cの活性化は、腸液の分泌を増加させ、次いで腸管を通過するとともに、痛みの知覚に関与する感覚神経の活性の低下によって媒介される内臓痛5

投薬
毎日一度取られる口頭カプセルlinaclotideは慢性の特発性の便秘の患者で観察される便秘および堅い腰掛けと関連付けられるIBSと関連付けら 推奨用量は、便秘を伴うIBSの場合は290mcg、慢性特発性便秘の患者の場合は145mcgです。11Linaclotideは規定されるように空の胃の全一度毎日飲み込まれるべきです。11

リナクロチドを用いた臨床試験データ
ランダム化、プラセボ対照臨床試験は、2800人以上の成人の合計で、リナクロチドは便秘が優勢なIBS患者の腹痛を軽減し、これらの患者および慢性特発性便秘の患者における便通の頻度を改善したことを示した。11

試験1および2：便秘を伴うIBS
二つの二重盲検、プラセボ対照、ランダム化、多施設試験は、便秘を伴うibsの症状の管理のためのリナクロチドの効 試験1および試験2は、それぞれ800および804人の患者を登録し、IbsのローマII基準を満たし、リナクロチド290mcgまたはプラセボによる治療に無作為化した。11

両方の試験は、最初の12週間のための同一のデザインを持っていた;その後、試験1は4週間の無作為化離脱期間を含み、試験2は14の追加週間、合計26週間の二重盲検治療を継続した。

表1

有効性は、レスポンダー分析および個々の患者の日記に基づくベースラインからの変化に基づいていた。 有効性のエンドポイントには、治療の最初の12週間の少なくとも9回または治療の最初の12週間の少なくとも6回の応答の分析が含まれた（表1）。 複雑であった両方のエンドポイントは、平均腹痛のベースラインから少なくとも30％の減少と完全な自発的な腸の動きの増加を必要とした。 すべての有効性の終点のために、linaclotide290mcgに答えた患者のパーセントは偽薬より統計的に優秀でした。

試験1では、リナクロチド群の12.1％と5。プラセボを受けている患者の1％は、組み合わせた反応の主要な終点である腹痛と12週間のうち少なくとも9週間の完全な自発的な排便反応を満たした。 試験2では、割合は、少なくとも9の12週間の応答のために、それぞれ12.7％と3.0％であった。 少なくとも6の12週の効力の応答率のために、試験1で結合された応答者率はlinaclotideのグループの33.6%および偽薬のための21.0%でした。 試験2では、33.7％と13.9％は、それぞれ、少なくとも6の12週間で回答しました。11

各試験では、腹痛および完全な自発的な排便頻度は、治療の最初の12週間にわたって改善された。 Linaclotideの使用は処置の最初の週の間に偽薬と比較される腹部の苦痛で明瞭な改善を示し始めました。 リナクロチドの最大効果は、6〜9週目に観察され、研究が終了するまで維持された。 12週で、11ポイント苦痛のスケールに従って、linaclotideと偽薬間の平均の相違は両方の試験の1ポイントでした。 完全な自発の腸動きに対する有利な効果は処置の最初の週の間に見られ、週12の完全な自発の腸動きの頻度のベースラインからの変更は両方の試験の約1.5完全な自発の腸動きのlinaclotideと偽薬の間の相違だった。

試験1では、4週間の無作為化離脱期間中に、プラセボに再ランダム化されたリナクロチド治療患者は、腹痛の重症度が戻り、自発的な排便をベース 対照的に，プラセボ群でリナクロチドに再ランダム化された患者は，治療期間中にリナクロチドに無作為化された患者と同様の腹痛レベルと完全な自発的排便頻度の増加を経験した。

試験3および4：慢性特発性便秘
二つの二重盲検、プラセボ対照、ランダム化、多施設臨床試験は、慢性特発性便秘を有する成人におけるリナクロチドの有効性を確立しました。 試験3および4では、それぞれ642および630人の患者が登録され、リナクロチド145mcg、リナクロチド290mcg、またはプラセボによる治療に無作為化されました。10すべての患者は、機能性便秘のための修正されたローマII基準を満たした。 便秘を伴うIBS患者および緊急治療を必要とする糞便impactionを有する患者は、試験3および4.11から除外された

試験3および4は同一の設計を有していた。 トライアル3にはさらに4週間の離脱期間が含まれていた。 試験1および2と同様に、有効性は、全体的な応答者分析および患者の毎日の日記に応じたベースラインエンドポイントからの変化に基づいていた。 リナクロチドの高用量（すなわち、290mcg）は、これらの試験で145-mcg日用量よりも何の利益ももたらさなかったので、145-mcg日用量は適切かつ推奨用量とみなさ

表2

どちらの試験でも、完全な自発的な排便でリナクロチドに反応した患者の割合は、プラセボよりもリナクロチドの推奨用量で有意に大きかった。 全体的な応答の基準は、少なくとも3つの完全な自発的排便および12週間の9のベースラインから少なくとも1つの完全な自発的排便の増加であった（表2）。

有害事象および注意事項
Linaclotideは、17歳未満の小児または胃腸管の閉塞が知られているか疑われている患者には使用しないでください。11

表3

試験1、2、3、および4からプールされたデータは、下痢がリナクロチドに関連する最も一般的な有害事象であったことを示 重度の下痢は、これらの臨床試験でリナクロチド治療患者の2％で発生し、便秘を有するIBS患者および慢性特発性便秘を有する患者で同様の発生率を11

プールされたIBS-with-便秘の重要な試験では、リナクロチド受容患者の20％およびプラセボ受容患者の3％で下痢が報告された。 重度の下痢は、患者のそれぞれ2％および1％で報告された。 下痢関連の治療中止は、プラセボ群の<1％に対してリナクロチドに無作為化された患者の5％で発生した。

プールされた慢性特発性便秘試験では、下痢がリナクロチド治療患者（プラセボ患者の16％対5％）で最も頻繁に報告された有害事象であった。 重度の下痢は、それぞれ2％および1％未満で報告された。 下痢関連の治療中止は、それぞれ5％および1％未満で報告された。11

結論
Ibsまたは慢性特発性便秘に関連する便秘は、何百万人もの人々に影響を及ぼし、治療が困難な場合があります。 Linaclotideは便秘と関連付けられるIBSの患者の処置または慢性の特発性の便秘とのそれらのための過去の6年のFDAによって承認されるべき最初の口頭薬物 この承認は慢性の特発性便秘と関連付けられる腹部の苦痛を減らし、患者の両方のグループの完全な自発の腸動きを改善することによってこれらの2人の患者集団のための新しい処置の選択を、加える。

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