Serumhomocystein och Risk för kranskärlssjukdom och cerebrovaskulär sjukdom hos äldre män

Mer än 20 tvärsnitt123 och 3 prospektiva456 studier på unga och medelålders personer har visat att höga nivåer av homocystein är förknippade med en ökad risk för hjärtinfarkt och stroke. Dessa föreningar var svaga7 eller frånvaro89 i 2 andra prospektiva studier och i en längre uppföljning10 av Physicians’ Health Study,4 Dock, och de flesta prospektiva studier observerade svagare föreningar med ökande ålder.45710

höga homocysteinnivåer är särskilt vanliga bland äldre,11 men det finns inga befolkningsbaserade data om homocystein och risk för hjärtinfarkt eller stroke hos äldre. Vi undersökte därför dessa frågor i Zutphen Elderly Study, en befolkningsbaserad prospektiv undersökning hos äldre män.

metoder

patienter

Zutphen äldre studie är en longitudinell undersökning av riskfaktorer för kroniska sjukdomar hos äldre män. Det är en förlängning av det nederländska bidraget till sju länder studien. Studien startade 1960 med en kohort på 878 män då 40 till 59 år som hade bott i minst 5 år i Zutphen, i östra Nederländerna.12 år 1985 levde 555 män i den ursprungliga kohorten fortfarande och blev inbjudna till nya undersökningar, tillsammans med ett ytterligare slumpmässigt urval av 711 män i samma åldersgrupp som bodde i Zutphen och inte en del av den ursprungliga kohorten. Av de inbjudna deltog 74% (939/1266) i studien: 62 hade flyttat eller kunde inte nås, 109 kunde inte undersökas på grund av allvarlig sjukdom och 156 vägrade. Fullständig information var tillgänglig för 878 män 64 till 84 år gamla.

Baslinjebedömning

baslinjeundersökningen ägde rum mellan mars och juni 1985.12 i korthet beräknades kroppsmassindexet som vikt (kg)/höjd (m)2 . Systoliskt och diastoliskt (Korotkoff fas V) blodtryck mättes i duplikat med en slumpmässig noll sphygmomanometer, med männen liggande. Hypertoni definierades som ett systoliskt blodtryck på 160 mm Hg, ett diastoliskt blodtryck på 95 mm Hg och/eller användning av antihypertensiva läkemedel. Diagnosen av hjärtinfarkt krävde 2 eller flera av följande 3 kriterier: svår bröstsmärta som varar för > 20 minuter som inte försvann i vila, karakteristiska förändringar på elektrokardiografi och specifika enzymhöjningar. Information om stroke samlades in med ett standardiserat frågeformulär. Alla diagnoser verifierades med utskrivningsdata från sjukhus och skriftlig information från ämnenas allmänläkare och, vid stroke, deras neurologer.

venösa blodprover erhölls i nonfasting-tillståndet. Prover centrifugerades efter 60 minuter i 60 minuter, vilket är tillräckligt för att förhindra ökningar av serumhomocystein till följd av ex vivo-generering av homocystein av erytrocyter.13 Serum lagrades vid -20 C och analyserades 1995. Totalt (fritt Plus proteinbundet) homocysteinnivåer är stabila i serum eller plasma som lagras i 10 år eller mer.814 Serum totalt homocystein mättes som tidigare beskrivits i detalj.15 variationskoefficienterna för intra-analys och interassay är 2,1% och 5,1%. Eftersom den tillgängliga mängden serum var begränsad utförde vi dubbla analyser i endast 64 av 878 prover (medelskillnad, 6.0%). Serumhomocysteinnivåer ges följaktligen som heltal. Serum totalt och HDL-kolesterol bestämdes med standardmetoder.12 serumkreatinin bestämdes med en modifierad Jaff-metoden.

uppföljning

Information om vital status den 31 December 1994 erhölls. Information om dödsorsakerna erhölls från Statistik Nederländerna för dödsfall som inträffade mellan baslinjebedömningen och juni 1990 och från ämnenas allmänläkare för dödsfall som inträffade därefter. Dödsorsakerna kodades enligt den 9: e revisionen av International Classification of Diseases (ICD) av en enda läkare. Eftersom den bakomliggande dödsorsaken hos äldre ofta är svår att fastställa beaktades både de primära och sekundära dödsorsakerna i analyserna. Död från kranskärlssjukdom och cerebrovaskulär sjukdom definierades av ICD-koderna 410 till 414 och 430 till 438. Information om förekomsten av hjärtinfarkt och stroke mellan baslinjebedömningen och 31 December 1994 erhölls 1990 (vid en bedömning som liknar baslinjebedömningen, se ovan), 1993 och 1995 (med hjälp av den nederländska översättningen av Rose-frågeformuläret för hjärtinfarkt och ett standardiserat frågeformulär för stroke). I alla fall definierades hjärtinfarkt och stroke som beskrivits ovan (se Baslinjebedömning). För nonresponders erhölls information om större kroniska sjukdomar från ett standardiserat nonresponse-frågeformulär fyllt i av ämnena själva eller deras närmaste släkting eller vårdgivare. ”Första” hjärtinfarkt eller stroke definierades som dödlig eller icke-dödlig hjärtinfarkt eller stroke i frånvaro av en historia av hjärtinfarkt eller stroke vid baslinjen. Alla diagnoser verifierades med utskrivningsdata från sjukhus och skriftlig information från ämnenas allmänläkare och kodades av 2 Läkare.

statistiska metoder

SAS statistiska program användes för analyserna (SAS Institute Inc, 1989, version 6.08). Alla tester var 2-sidiga. Värden för P<0,05 ansågs statistiskt signifikanta. Ämnena kategoriserades enligt tertiler av homocysteinnivå. Skillnader i deras baslinjekarakteristika utvärderades sedan med användning av ANOVA för normalt distribuerade variabler, Kruskal-Wallis-testet för variabler med en skev fördelning, och ett totaltest för kategoriska variabler för 2. Händelsehastigheter beräknades som antalet fall dividerat med summan av observationsperioder. Logistisk regressionsanalys användes för att undersöka föreningarna med förekomsten av hjärtinfarkt och stroke. Cox proportionella riskanalys (överlevnad) användes för att undersöka föreningarna med mortalitetsresultat och med förekomsten av första hjärtinfarkt och stroke. Den högsta tertilen jämfördes med de 2 nedre tertilerna om det var nödvändigt för att undvika (nära) tomma celler och därmed oförmågan att uppskatta den relativa risken (RR) på ett tillförlitligt sätt. Interaktionsvillkor undersöktes på 0.10-nivån. Tre personer hade flyttat och förlorades för uppföljning. Datumet då de flyttade användes som deras (censurerade) slutpunktsdatum. Om inte annat anges är justerade analyser de där effekterna av stora riskfaktorer beaktas, dvs ålder, kroppsmassindex, systoliskt blodtryck, totalt och HDL-kolesterol, diabetes mellitus och cigarettrökvanor.

Vi valde att kategorisera ämnena enligt tertiler av homocysteinnivåer, eftersom det alternativa tillvägagångssättet, dvs överlevnadsanalys med homocystein som en kontinuerlig variabel, antar att förhållandet mellan homocysteinnivå och risken för kärlsjukdom är linjär. Det är inte klart att detta antagande är korrekt,12345678910161718 men som jämförelse upprepade vi ändå ovanstående analyser med homocystein som en kontinuerlig variabel.

resultat

baslinje

medelvärdet för homocysteinnivån (för SD) vid baslinjen var 15,8 (för 8,2) för 8,2. Figur 1 visar fördelningen av homocysteinnivåer. Prevalensen av homocysteinnivåer 16, 17 och 18 kcal/L var 37,8%, 30,5% och 25,1%. Tabell 1 visar att högre homocysteinnivåer var associerade med ökande ålder, lägre nivåer av HDL-kolesterol, högre serumkreatininnivåer, nuvarande rökning och en historia av hjärtinfarkt och stroke. Föreningarna med hjärtinfarkt och stroke kvarstod efter justering för större riskfaktorer (se statistiska metoder). För hjärtinfarkt var de justerade oddsförhållandena (ORs) för den andra och tredje tertilen jämfört med den första 1,28 (95% konfidensintervall , 0,76 till 2,15) och 1,81 (95% CI, 1,07 till 3,08; P för trend, 0,03). För stroke var dessa ORs 1, 74 (95% CI, 0, 63 till 4, 83) och 4, 61 (95% CI, 1, 79 till 11, 89; P för trend, 0, 002).

uppföljning

för kranskärlssjukdom var dödligheten per 100 personår 1,45 (98/878). Det var högst hos patienter med homocysteinnivåer i den högsta tertilen (Tabell 2; Figur 2a). Denna risk minskade efter justering (P för trend, 0.09) och minskade ytterligare när vi inkluderade en historia av hjärtinfarkt vid baslinjen som en potentiell confounder i analysen (justerade RRs för andra och tredje tertilerna jämfört med den första, 1.11 och 1.42 ; P för trend, 0.20). (Observera att en sådan analys kan leda till överjustering om en historia av hjärtinfarkt är en mellanprodukt i kausalvägen som kopplar en hög homocysteinnivå till ett efterföljande dödligt hjärtinfarkt.) Incidensen per 100 personår av första hjärtinfarkt var 1.76 (115/761) och var inte tydligt relaterad till homocysteinnivåer (justerad RR för den tredje jämfört med den första tertilen, 1, 17 ; P för trend, 0, 51). Det fanns inga bevis för interaktioner mellan homocystein och andra riskfaktorer, inklusive hypertoni (se nedan).

för cerebrovaskulär sjukdom var dödligheten per 100 personår 0,86 (58/878). Det var högst hos patienter med homocysteinnivåer i den högsta tertilen (Tabell 2). Denna förening var signifikant endast hos personer utan hypertoni (Tabell 2 och Figur 2B och 2C; P för interaktion, 0.0003), ett resultat som återstod när vi inkluderade en historia av stroke vid baslinjen som en potentiell confounder i analysen (justerad RR för den högsta tertilen jämfört med båda lägre tertilerna tillsammans, 3.92 ; P=0.01) eller när vi uteslutit personer med stroke vid baslinjen (RR, 4.42; P=0.01). Incidensen per 100 personår av första stroke någonsin var 1,49 (98/833) och var inte tydligt relaterad till homocysteinnivåer (justerad RR för den tredje jämfört med den första tertilen, 1,27 ; P för trend, 0,34). Risken var något högre hos normotensiva patienter (RR, 1,77 ; P för trend, 0.14) än hos hypertensiva patienter (RR, 0,99 ; P för trend, 0,98; P för interaktion, 0,15).

justering för serumkreatinin förändrade inte väsentligt ovanstående riskuppskattningar (data visas inte). Multivariata överlevnadsanalyser med homocystein som en kontinuerlig variabel gav resultat liknande de som visas ovan.

den justerade rr för mortalitet från kranskärlssjukdom per 1 kg / l ökning av homocysteinnivån var 1,014 (95% CI, 0,997 till 1,030; P=0,11) och 1,013 (95% CI, 0,995 till 1,031; P=0,15) efter ytterligare justering för historia av hjärtinfarkt. För första hjärtinfarkt var den justerade RR 1,010 (95% CI, 0,993 till 1,028; P=0,25). Det fanns inga bevis för interaktioner mellan homocystein och andra riskfaktorer, inklusive hypertoni.

för dödlighet från cerebrovaskulär sjukdom var de justerade RRs 1,007 (95% CI, 0,984 till 1,032; P=0,55) i hela gruppen, 0,937 (95% CI, 0,865 till 1,014; P=0,11) hos de hypertensiva patienterna och 1,024 (95% CI, 1,002 till 1,047; P=0,03) i normotensiva patienter ämnen (p för interaktion, 0,03). Efter ytterligare justering för en historia av stroke var RR i normotensiva patienter 1,023 (95% CI, 0,997 till 1,051; P=0,09). För första stroke var de justerade RRs 1,001 (95% CI, 0,979 till 1,023; P=0,92) i hela gruppen, 0,997 (95% CI, 0,961 till 1,033; P=0,85) hos de hypertensiva patienterna och 1,005 (95% CI, 0,978 till 1,033; P=0,73) hos de normotensiva patienterna (P för interaktion, 0, 65).

diskussion

detta är den första prospektiva, befolkningsbaserade studien av rollen av höga homocysteinnivåer som en riskfaktor för kranskärlssjukdom och cerebrovaskulär sjukdom hos äldre. Försökspersonernas medelålder vid studiestart var 71,5 år (intervall 64 till 84 år), vilket är betydligt högre än medelåldern i tidigare prospektiva studier (46 till 60 år).456789

föreslagna cutoff-värden för höga homocysteinnivåer har varierat från 11,4 till 15,8 GHz/L. 245671116 i vår studie hade 33% av patienterna nivåer av 17 mg/L. Således bekräftar vår studie att höga homocysteinnivåer är extremt vanliga bland de fritt levande äldre.11

Vi fann att en hög serumhomocysteinnivå var starkt associerad med baslinjens prevalens av hjärtinfarkt och stroke. Under 10-års uppföljning var det förknippat med en blygsam, gränslinje signifikant ökning av risken för att dö av kranskärlssjukdom och bland normotensiva patienter med en stor ökning av risken för dödlig cerebrovaskulär sjukdom och en obetydlig ökning (RR, 1.77) i risken för första stroke. Anmärkningsvärt var det inte associerat med förekomsten av första hjärtinfarkt.

föreningarna mellan homocystein och hjärt-och cerebrovaskulär sjukdom är inte konsekventa. Å ena sidan många tvärsnitt123 och 3 prospektiva studier har visat en ökad risk för hjärtinfarkt45 och stroke6 med höga homocysteinnivåer. Dessutom var höga homocysteinnivåer i plasma en stark prediktor för all orsak och kardiovaskulär dödlighet hos patienter med kranskärlssjukdom.17 å andra sidan 2 andra prospektiva studier89 och en utökad uppföljning10 av en tidigare studie4 var negativa med avseende på hjärtinfarkt, liksom 2 studier på stroke.78 det finns ingen enkel förklaring till dessa avvikelser. En möjlighet är att homocystein är relaterat till andra kardiovaskulära riskfaktorer, det vill säga att homocystein inte är en oberoende orsak till kärlsjukdom, och att studier som visar en koppling av hyperhomocysteinemi och kardiovaskulär risk inte har justerats fullständigt för möjliga förvirrare. Emellertid har troliga biologiska mekanismer visats genom vilka höga homocysteinnivåer kan leda till kärlsjukdom: homocystein tros inducera endoteldysfunktion med avseende på reglering av vasomotorisk ton och hemostatisk balance192021 och för att stimulera vaskulär glatt muskelcellproliferation,22 båda viktiga händelser i patogenesen av aterotrombotisk sjukdom. Dessutom är allvarlig hyperhomocysteinemi hos ungdomar starkt associerad med arterioskleros och arteriell och venös trombos i ung ålder.23 dessa fynd utgör viktiga bevis till förmån för en orsakssamband mellan homocystein och kärlsjukdom.

en annan möjlighet är att sambandet mellan homocysteinnivå och kärlsjukdom beror på viss tröskel17 och att de negativa resultaten från åtminstone vissa studier8 kan förklaras av relativt låga homocysteinnivåer. Huruvida en sådan tröskel finns eller inte och i så fall på vilken nivå är dock fortfarande osäker.45678917 även om våra data inte tyder på ett tydligt tröskelvärde var den aktuella studien inte tillräckligt stor för att undersöka detta med något förtroende.

en alternativ hypotes är att sambandet mellan mild hyperhomocysteinemi och både aterosklerotisk och trombotisk sjukdom hos vuxna moduleras av andra faktorer, såsom etnicitet och andra kardiovaskulära riskfaktorer och att detta åtminstone delvis kan förklara de inkonsekventa resultaten mellan olika studier. Flera spännande rapporter verkar stödja den här tanken.för det första är sambandet mellan homocysteinnivå och omfattningen av aterosklerotisk sjukdom som bedömts med angiografi eller ultraljud stark i vissa studier162425 men svag eller frånvarande i andra.171826 sambandet mellan homocysteinnivåer och förekomst av angina pectoris, vars patogenes bestäms mer av ateroskleros än av trombos, var också svag.27 om styrkan i föreningarna mellan homocysteinnivå och aterogenes och trombogenes varierade bland populationer, kan detta redogöra för en del av variationen i sambandet mellan homocystein och kärlsjukdom. Till exempel, i en situation där föreningen av homocysteinnivå och trombogenes är stark och att med ateroskleros svag kan man finna att sambandet mellan homocysteinnivå och hjärtinfarkt är begränsat till de första åren av uppföljning. Åtminstone vissa data41027 stöder denna uppfattning. I detta avseende är det intressant att risken för dödlighet från kranskärlssjukdom bland personer med höga homocysteinnivåer i den aktuella studien verkade vara störst under de första åren av uppföljning (figur 2a). Vi analyserade inte detta ytterligare, både för att en sådan analys skulle vara post hoc och för att vår studie saknade tillräcklig kraft. Ändå måste framtida större studier undersöka denna fråga.

en andra viktig faktor kan vara etnicitet. En studie som använde en låg serumfolatnivå som en proxy för en hög homocysteinnivå fann en ökad risk för stroke bland svarta men inte bland vita ämnen.28

för det tredje kan hyperhomocysteinemi interagera med andra riskfaktorer. I vissa populationer var sambandet mellan hyperhomocysteinemi och kärlsjukdom särskilt stark bland rökare2 och i närvaro av hypertoni26 eller icke–insulinberoende diabetes mellitus.3 andra studier visade att föreningen av höga homocysteinnivåer med myokardinfarkt10 och stroke7 var starkare bland normotensiva än bland hypertensiva personer. Vi fann att bland äldre män var risken för stroke lägst hos normotensiva personer med låga homocysteinnivåer, medan den var lika ökad bland personer med högt blodtryck, höga homocysteinnivåer eller båda. Däremot observerade vi ingen interaktion mellan blodtryck och homocysteinnivåer med avseende på kranskärlssjukdom. Ålder kan vara en annan riskfaktor som modifierar sambandet mellan homocysteinnivå och kardiovaskulär risk. Våra data och tidigare studier45 höjer möjligheten att höga homocysteinnivåer huvudsakligen är kopplade till hjärtinfarkt i relativt ung ålder och till återkommande infarkt men inte till första infarkt i hög ålder.tillsammans stöder dessa fynd konceptet att ålder och andra kardiovaskulära riskfaktorer, åtminstone i vissa populationer, kan modulera sambandet mellan homocysteinnivå och risk för kärlsjukdom. Den biologiska grunden för dessa effekter är emellertid dåligt förstådd och kräver ytterligare undersökning. I synnerhet de avvikande resultaten med avseende på interaktionen mellan homocysteinnivåer och blodtryck i förhållande till cerebrovaskulär sjukdom2671618 förklaras inte lätt. Vi betonar att vår undergruppsanalys föranleddes av en tidigare studie7 och därför planerades i förväg. Våra resultat tyder således på att effekterna av högt blodtryck och hyperhomocysteinemi hos äldre män på risken för cerebrovaskulär sjukdom inte förstärker varandra.

en viktig begränsning i vår studie var att den endast inkluderade män. Därför är generaliserbarheten av våra resultat med avseende på äldre kvinnor fortfarande osäker. Dessutom hade vi inga data om fibrinogennivåer, en viktig kardiovaskulär riskfaktor eller indikator som har kopplats till homocysteinnivåer i en studie.2429 endast en1730 av de tidigare prospektiva studierna45678927 har inkluderat fibrinogennivåer i analysen, och denna fråga förtjänar därför ytterligare undersökning. Tolkningen av våra data hindrades dessutom av bristen på kunskap om tidskursen, dosresponsegenskaperna och moduleringen av andra riskfaktorer för de aterotrombotiska effekterna av homocystein. Våra data tyder dock starkt på att de vaskulära riskerna i samband med hyperhomocysteinemi hos äldre skiljer sig från de hos yngre personer. En slutlig begränsning är att vår studie saknade information om möjliga determinanter av homocysteinnivåer, särskilt vitaminstatus.11 det senare förringar emellertid tydligt inte våra resultat på homocysteinnivå och risk för kärlsjukdom.

hos äldre är höga homocysteinnivåer i stor utsträckning relaterade till en otillräcklig folat -, vitamin B12-och vitamin B6-status.11 eftersom höga homocysteinnivåer kan minskas genom enkel behandling med folsyra och vitamin B6 även i avsaknad av brister i dessa vitaminer behövs nu 19 studier av effekten av behandling med dessa vitaminer och med vitamin B12 på hjärt-kärlsjukdom,inte bara bland medelålders utan också hos äldre.

fotnoter