Protein S

Protein S Nedostatkem

Protein S je vitamin K–dependentní plazmatické glykoproteiny (635 aminokyselin; Mr, 70 kDa), který je syntetizován převážně v játrech, ale také v endoteliálních buněk, megakaryocytů, a Leydigovy buňky varlete.362 Protein S je neenzymatický kofaktor pro aktivovanou inaktivaci faktoru VIIIa a faktoru va zprostředkovanou proteinem C. Kromě toho, protein S může mít aktivovaný protein C–nezávislé antikoagulační aktivitu přímo závazné a inhibující faktor VIIIa v tenase komplexu a faktor Va a faktor Xa v prothrombinase komplexu. N-terminální části molekuly se skládá z Gla domény, aromatického kruhu aminokyselin domény, trombin-citlivé oblasti, a čtyři epidermální růstový faktor–jako domén, vzhledem k tomu, že C-terminální konec obsahuje sex hormon–binding globulin-like domény, spíše než serinová proteáza domény. Přibližně 60% až 70% celkového plazmatického proteinu S cirkuluje nekovalentně vázaným v 1 : 1 stechiometrie na regulační protein komplementu, protein vázající C4B (C4BPß+) a je neaktivní. Zbytek cirkuluje jako volný protein S (plazmatická koncentrace 150 nmol / L) s plazmatickým poločasem 96 hodin.

protein S (PROS1) gen je umístěn na krátkém rameni chromozomu 3 (3p11.1-3p11.2) a skládá se z 15 exonů trvající 80 kb. Kromě toho existuje protein s pseudogen (PSß) s 96,5% homologií k PSa, který se nachází do 4 centimorgánů PROS1. Vrozený nedostatek proteinu S se dědí jako autozomálně dominantní porucha s proměnlivou penetrací. Prevalence nedostatku proteinu S v normální populaci je asi 200 na 100 000 (viz tabulka 14-3).

na základě hladin antigenu celkového a volného plazmatického proteinu S byl deficit proteinu s původně rozdělen do tří fenotypů; všechny tři měly sníženou aktivitu proteinu S. Typ I protein S nedostatkem skládala snížení celkového a volného proteinu S antigenem úrovně,363,364 typ II se skládala z normální celkového a volného proteinu S antigen v krvi, a typ III se skládala z normální celková bílkovina S antigenem úrovni, ale snižuje volný protein S antigenem. Mutace však byly identifikovány pouze u 44% jedinců s fenotypem typu III, což zvyšuje možnost, že některé z těchto případů představují získané abnormality.365,366 novější studie ukazují, že mnoho pacientů s deficiencí typu III má stejný molekulární defekt jako nedostatek typu I a že zvýšení C4BPß+, ale ne protein S, související s věkem vede k fenotypu typu III.265 362 asi dvě třetiny pacientů s deficitem proteinu S mají fenotyp typu I a jedna třetina má fenotyp typu III; fenotyp typu II je poměrně vzácný. Protože však většina laboratoří dříve testovala nedostatek proteinu S testem volného proteinu s antigenem a kvůli neschopnosti měřit všechny antikoagulační aktivity proteinu S, skutečná prevalence deficitu proteinu S typu II není známa.

Plasma protein S (např. aktivovaný protein C kofaktor) činnost testy jsou modifikované APTT nebo PT-based testy, v nichž pacient protein S hladiny jsou přímo úměrné protein S je kofaktorem aktivitu aktivovaného proteinu C–zprostředkované prodloužení koagulačního času. V testu funkčního proteinu S na bázi APTT se plazma pacienta zředí v plazmě s deficitem proteinu s, přidá se pevné množství aktivovaného proteinu C a faktor Va a měří se doba srážení. Testy na bázi PT se provádějí podobně nebo nativní protein C pacienta může být přeměněn na aktivovaný protein C přidáním Protacu. První generace testů dal falešně nízkým obsahem bílkovin, S hodnoty aktivity v přítomnosti aktivovaného proteinu C rezistence, leidenské mutace faktoru V, nebo zvýšený faktor II (protrombin), VII, nebo VIII činností. Navíc prodloužení výchozí hodnoty APTT způsobené heparinem nebo lupusovým antikoagulantem činí výsledky testu nezajímavými. Novější verze testy jsou méně náchylné k takovému rušení, protože vyšší ředění plazmy pacienta v protein S deficitní plazmou, kromě zvýšeného množství faktoru Va a zařazení hexadimethrine bromid (Polybrene) k neutralizaci heparinu efekt. Zvýšená aktivita faktoru VIII (jako je tomu u akutní trombózy nebo jakékoli jiné příčiny reakce v akutní fázi) však stále může způsobit falešně nízkou aktivitu proteinu S pomocí testů založených na APTT.

časné testy hladin proteinu S v plazmě obvykle měřily celkový antigen proteinu S pomocí ELISA. Volný protein S antigenem hladiny byly měřeny v plazmě supernatantu po srážení bílkovin S–C4b-vazebných proteinů komplexů s 3.75% polyethylenglykolu 6000. Novější testy měří Volný proteinový antigen s přímo a bez nutnosti srážení polyethylenglykolu pomocí monoklonální protilátky ELISA, která je specifická pro volný proteinový antigen S.

pro počáteční testování nedostatku proteinu S lze použít testy buď na aktivitu proteinu S, nebo na hladinu antigenu volného proteinu S.362 screeningový test aktivity proteinu S může identifikovat nedostatek proteinu S typu II, který by byl vynechán testem antigenu volného proteinu S. Testy aktivity proteinu S však stále podléhají potenciálním interferencím a měly by být používány s opatrností jako počáteční testování. Nízká aktivita proteinu S by měla být potvrzena testem volného proteinového antigenu S. Je-li počáteční výsledek testu proteinu S u obou metod nízký, nález by měl být potvrzen na jiném vzorku odebraném poté, co se zajistí, že všechny potenciální získané příčiny nedostatku proteinu S byly vyloučeny nebo opraveny. V retrospektivní kohortové studii protein S nedostatkem členů rodiny, jen příbuzní s free protein S úrovní pod 5. percentil (a to zejména pod 2,5 percentil) byly na zvýšené riziko žilní trombózy.367 tato mezní hodnota byla hluboko pod spodní hranicí normálního referenčního rozsahu. Rutinní testování celkových hladin antigenu proteinu S je zbytečné, ale může být užitečné, pokud je hladina antigenu volného proteinu S a / nebo aktivita proteinu S nízká.

hladiny novorozeneckého proteinu S jsou přibližně 35% normálních hladin dospělých a zvyšují se na hladiny dospělých přibližně o 1 rok věku.362 hladiny proteinu S jsou obecně nižší u premenopauzálních než u postmenopauzálních žen a hladiny se s věkem zvyšují jak u mužů, tak u žen. Hladiny jsou sníženy o nedostatek vitaminu K, ústní (antagonisty vitamínu K) antikoagulancia, onemocnění jater, akutní trombóza,368 sepse, ICF/DIC, HIV infekce,369 a L-asparagináza terapie, a u žen orální antikoncepce, těhotenství a estrogen terapie. I když celkové bílkoviny Y antigen měření jsou obecně zvýšené u jedinců s nefrotickým syndromem, volný protein S antigen v krvi a protein S aktivita může být snížena z důvodu ztráty volného proteinu S v moči a zvýšení C4b-vazebných proteinů v krvi.360 Pro pacienty, kteří dosáhli stabilní antikoagulaci státu na warfarin, podezření na vrozenou protein S deficience může být zvýšen, když protein S aktivita je falešně snížena ve srovnání s aktivitou faktoru II (protrombinu), závislý na vitaminu K, zymogen s podobným plazmatický poločas. Definitivní diagnóza však vyžaduje opakovaná měření poté, co pacient přestal užívat warfarin po dobu nejméně 4 až 6 týdnů, nejlépe déle. Pokud není možné přerušit léčbu warfarinem z důvodu závažnosti trombotické diatézy, lze takové studie provést během léčby heparinem, která nemění hladiny antigenu volného proteinu S. Rodinné studie mohou být také užitečné při potvrzení diagnózy vrozeného nedostatku proteinu S. Incidence a relativní riziko jak prvního života (incident), tak rekurentního žilního tromboembolismu jsou uvedeny v tabulce 14-3.