Protéine S
Carence en protéine S
La protéine S est une glycoprotéine plasmatique dépendante de la vitamine K (635 acides aminés; Mr, 70 kDa) qui est synthétisée principalement dans le foie mais aussi dans les cellules endothéliales, les mégacaryocytes et les cellules de Leydig du testicule.La protéine 362 S est un cofacteur non enzymatique pour l’inactivation médiée par la protéine C activée du facteur VIIIa et du facteur Va. De plus, la protéine S peut avoir une activité anticoagulante indépendante de la protéine C activée en liant et inhibant directement le facteur VIIIa dans le complexe tenase, et le facteur Va et le facteur Xa dans le complexe prothrombinase. La N-terminale de la molécule se compose d’un domaine Gla, d’un domaine d’acides aminés à cycle aromatique, d’une région sensible à la thrombine et de quatre domaines de type facteur de croissance épidermique, tandis que l’extrémité C-terminale comprend un domaine de type globuline liant les hormones sexuelles plutôt qu’un domaine de sérine protéase. Environ 60% à 70% de la protéine plasmatique totale S circule liée de manière non covalente dans 1 : 1 stoechiométrie à une protéine régulatrice du complément, la protéine de liaison C4b (C4BPß+), et est inactive. Le reste circule sous forme de protéine S libre (concentration plasmatique, 150 nmol/L) avec une demi-vie plasmatique de 96 heures.
Le gène de la protéine S (PROS1) est situé sur le bras court du chromosome 3 (3p11.1-3p11.2) et se compose de 15 exons couvrant 80 kb. De plus, il existe une protéine S pseudogène (PSß) avec 96,5% d’homologie avec le PSa qui est située à moins de 4 centimorganes de PROS1. Le déficit congénital en protéines S est hérité comme un trouble autosomique dominant avec pénétrance variable. La prévalence du déficit en protéines S dans la population normale est d’environ 200 pour 100 000 (voir tableau 14-3).
Sur la base des niveaux d’antigène total et libre des protéines plasmatiques, le déficit en protéines S a été initialement classé en trois phénotypes; tous les trois avaient une activité réduite des protéines S. La carence en protéines de type I consistait en une réduction des niveaux d’antigène total et libre de la protéine S, 363, 364 le type II consistait en des niveaux normaux d’antigène total et libre de la protéine S, et le type III consistait en un niveau normal d’antigène total de la protéine S mais en une réduction de l’antigène libre de la protéine S. Cependant, des mutations n’ont été identifiées que chez 44% des individus présentant un phénotype de type III, ce qui soulève la possibilité que certains de ces cas représentent des anomalies acquises.365 366 Des études plus récentes montrent que de nombreux patients présentant un déficit de type III présentent le même défaut moléculaire que le déficit de type I et que l’augmentation liée à l’âge du C4BPß + mais pas de la protéine S conduit au phénotype de type III.265 362 Environ les deux tiers des patients déficients en protéines S ont un phénotype de type I et un tiers un phénotype de type III; le phénotype de type II est assez rare. Cependant, étant donné que la plupart des laboratoires ont déjà effectué un dépistage de la carence en protéines S avec un test d’antigène de protéine S libre, et en raison de l’incapacité de mesurer toutes les activités anticoagulantes des protéines S, la prévalence réelle de la carence en protéines S de type II est inconnue.
Les tests d’activité des protéines plasmatiques (par exemple, cofacteur de la protéine C activée) sont des tests modifiés à base d’APTT ou de PT dans lesquels les taux de protéines du patient sont directement proportionnels à l’activité du cofacteur de la protéine S dans le prolongement du temps de coagulation médié par la protéine C activée. Dans le test de protéine fonctionnelle S à base d’APTT, le plasma du patient est dilué dans du plasma déficient en protéine S, une quantité fixe de protéine C activée et de facteur Va est ajoutée et le temps de coagulation est mesuré. Les dosages à base de PT sont effectués de la même manière, ou la protéine C native du patient peut être convertie en protéine C activée par l’ajout de Protac. Les essais de première génération ont donné des valeurs faussement faibles d’activité de la protéine S en présence d’une résistance à la protéine C activée, de la mutation du facteur V Leiden ou d’une augmentation des activités du facteur II (prothrombine), VII ou VIII. De plus, l’allongement de l’APTT de base causé par l’héparine ou un anticoagulant lupique rend les résultats du test imprescriptibles. Les versions plus récentes des essais sont moins sensibles à une telle interférence en raison d’une plus grande dilution du plasma du patient dans un plasma déficient en protéine S, de l’ajout d’une quantité accrue de facteur Va et de l’inclusion de bromure d’hexadiméthrine (Polybrène) pour neutraliser tout effet de l’héparine. Cependant, une activité accrue du facteur VIII (comme cela se produit avec une thrombose aiguë ou toute autre cause de réaction en phase aiguë) peut toujours entraîner une activité faussement faible des protéines avec des dosages à base d’APTT.
Les premiers tests des taux de protéines plasmatiques mesuraient généralement l’antigène total de la protéine S par ELISA. Les taux d’antigène de la protéine S libre ont été mesurés dans le surnageant plasmatique après précipitation de complexes protéiques se liant à la protéine S–C4b avec du polyéthylène glycol 6000 à 3,75 %. Des tests plus récents mesurent directement l’antigène de la protéine S libre et sans avoir besoin de précipitation de polyéthylène glycol en utilisant un anticorps monoclonal ELISA spécifique de l’antigène de la protéine S libre.
Des tests pour l’activité de la protéine S ou le niveau d’antigène de la protéine S libre peuvent être utilisés pour les tests initiaux de carence en protéines S.362 Un test de dépistage de l’activité de la protéine S peut identifier une carence en protéine S de type II qui serait omise par un test d’antigène de la protéine S libre. Cependant, les tests d’activité des protéines S sont toujours sujets à des interférences potentielles et doivent être utilisés avec prudence comme test initial. Une faible activité de la protéine S doit être confirmée par un dosage de l’antigène de la protéine S libre. Si le résultat initial du test de protéine S est faible selon l’une ou l’autre méthode, la découverte doit être confirmée sur un échantillon différent prélevé après s’être assuré que toutes les causes potentielles acquises de carence en protéine S ont été exclues ou corrigées. Dans une étude de cohorte rétrospective de membres de la famille présentant une carence en protéines S, seuls les parents dont les taux de protéines S libres étaient inférieurs au 5e centile (et en particulier au-dessous du 2,5e centile) présentaient un risque accru de thrombose veineuse.367 Ce seuil était bien inférieur à la limite inférieure de la plage de référence normale. Les tests de routine des taux d’antigène total de la protéine S sont inutiles, mais peuvent être utiles si le taux d’antigène de la protéine S libre et/ou l’activité de la protéine S sont faibles.
Les niveaux de protéines néonatales représentent environ 35% des niveaux normaux chez l’adulte et atteignent les niveaux adultes vers l’âge de 1 an.Les niveaux de protéines 362 sont généralement plus faibles chez les femmes préménopausées que chez les femmes ménopausées, et les niveaux augmentent avec l’âge pour les hommes et les femmes. Les niveaux sont réduits par une carence en vitamine K, des anticoagulants oraux (antagonistes de la vitamine K), une maladie du foie, une thrombose aiguë, une septicémie 368, une ICF / DIC, une infection par le VIH, un traitement par 369 et la L-asparaginase, et chez les femmes par l’utilisation de contraceptifs oraux, la grossesse et la thérapie par les œstrogènes. Bien que les mesures de l’antigène total de la protéine S soient généralement augmentées chez les personnes atteintes du syndrome néphrotique, les niveaux d’antigène de la protéine S libre et l’activité de la protéine S peuvent être réduits en raison de la perte de protéine S libre dans l’urine et de l’élévation des niveaux de protéines de liaison au C4b.360 Chez les patients ayant atteint un état d’anticoagulation stable sous warfarine, une suspicion de carence congénitale en protéines S peut être soulevée lorsque l’activité de la protéine S est réduite de manière discordante par rapport à l’activité du facteur II (prothrombine), un zymogène dépendant de la vitamine K avec une demi–vie plasmatique similaire. Cependant, un diagnostic définitif nécessite des mesures répétées après que le patient a cessé de prendre de la warfarine pendant au moins 4 à 6 semaines, et de préférence plus longtemps. S’il n’est pas possible d’arrêter la warfarine en raison de la gravité de la diathèse thrombotique, de telles études peuvent être effectuées pendant que le patient reçoit un traitement à l’héparine, qui ne modifie pas les taux d’antigène de la protéine S libre. Les études familiales peuvent également être utiles pour confirmer un diagnostic de carence congénitale en protéines S. L’incidence et le risque relatif d’une thromboembolie veineuse récurrente et d’une thromboembolie veineuse à vie (incident) sont présentés dans le tableau 14-3.