Sérového Homocysteinu a Rizikem Koronárních Onemocnění Srdce a Cerebrovaskulární Onemocnění u Starších Mužů

Více než 20 cross-sectional123 a 3 prospective456 studium v mladém a středním věku jedinců ukázaly, že vysoké hladiny homocysteinu jsou spojeny se zvýšeným rizikem infarktu myokardu a mozkové mrtvice. Tyto asociace byly weak7 nebo absent89 ve 2 dalších prospektivních studií a v delší follow-up10 z Physicians‘ Health Study,4 nicméně, a většina prospektivních studií pozorována slabší asociace s rostoucím věkem.45710

Vysoké hladiny homocysteinu jsou zvláště časté u starších osob,11 ale nejsou tam žádné obyvatelstvo-na základě údajů o homocysteinu a rizikem infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody u starších pacientů. Proto jsme tyto problémy zkoumali ve studii Zutphen starší, populační prospektivní vyšetřování u starších mužů.

metody

pacienti

studie Zutphen starších pacientů je longitudinální vyšetřování rizikových faktorů chronických onemocnění u starších mužů. Jedná se o rozšíření nizozemského příspěvku do studie sedmi zemí. Studie začala v roce 1960 s kohorty 878 mužů pak 40 až 59 let, kteří žili po dobu nejméně 5 let v Zutphen, ve východním Nizozemsku.12 V roce 1985, 555 mužů z původní kohorty byli stále naživu a byli pozváni na nové vyšetřování, společně s další náhodný vzorek 711 mužů stejné věkové skupiny žijící v Zutphen a není součástí původní kohorty. Pozvaní, 74% (939/1266) vstoupil do studia: 62 byl přesunut nebo nemohlo být dosaženo, 109 nemohla být posouzena z důvodu vážné nemoci, a 156 odmítl. Kompletní informace byly k dispozici pro 878 mužů ve věku 64 až 84 let.

základní hodnocení

základní vyšetření proběhlo mezi březnem a červnem 1985.12 stručně řečeno, index tělesné hmotnosti byl vypočítán jako hmotnost (kg)/výška (m)2 . Systolický a diastolický (Korotkoff fáze V) krevní tlak byl měřen ve dvojím vyhotovení s náhodným nulovým sfygmomanometrem, s muži na zádech. Hypertenze byla definována jako systolický krevní tlak ≥160 mm Hg, diastolický krevní tlak ≥95 mm Hg a/nebo užívání antihypertenziv. Diagnóza infarktu myokardu vyžadovala 2 nebo více z následujících 3 kritérií: těžkou bolest na hrudi trvající >20 minut, které nezmizely v klidu, charakteristické změny na ekg, a specifického enzymu nadmořských výškách. Informace o mrtvici byly shromážděny standardizovaným dotazníkem. Všechny diagnózy byly ověřeny údaji o propuštění z nemocnice a písemnými informacemi od praktických lékařů subjektů a v případě mrtvice jejich neurologů.

vzorky žilní krve byly získány v nonfasting stavu. Vzorky byly centrifugovány po ≈60 minutách, což je dostatečné k zabránění zvýšení sérového homocysteinu v důsledku ex vivo generace homocysteinu erytrocyty.13 sérum bylo skladováno při -20°C a testováno v roce 1995. Celkové hladiny homocysteinu (volného a vázaného na bílkoviny) jsou stabilní v séru nebo plazmě uchovávané po dobu 10 let nebo déle.814 celkový homocystein v séru byl měřen, jak bylo dříve podrobně popsáno.15 variační koeficienty uvnitř testu a mezi testy jsou 2,1% a 5,1%. Protože dostupné množství séra bylo omezené, provedli jsme duplicitní testy pouze u 64 z 878 vzorků (průměrný rozdíl 6,0%). Hladiny homocysteinu v séru jsou následně uvedeny jako celá čísla. Celkový sérový a HDL cholesterol byly stanoveny standardními metodami.12 sérový kreatinin byl stanoven modifikovanou jaffé metodou.

sledování

informace o vitálním stavu 31. prosince 1994 byly získány. Informace o příčinách smrti byla získána od Statistics Netherlands pro úmrtí, ke kterým došlo mezi základní hodnocení a červnu 1990 a od subjektů praktičtí lékaři za úmrtí, ke kterým došlo poté. Příčiny úmrtí byly kódovány podle 9. revize Mezinárodní klasifikace nemocí (ICD) jediným lékařem. Protože je často obtížné určit základní příčinu úmrtí u starších osob, byly v analýzách zohledněny primární i sekundární příčiny úmrtí. Úmrtí na ischemickou chorobu srdeční a cerebrovaskulární onemocnění bylo definováno kódy ICD 410 až 414 a 430 až 438. Informace o výskytu infarktu myokardu a mozkové mrtvice mezi základní hodnocení a do 31. prosince 1994 bylo dosaženo v roce 1990 (na posouzení podobné základní hodnocení; viz výše), v roce 1993, a v roce 1995 (pomocí holandský překlad z Růže Dotazník pro infarkt myokardu a standardizovaný dotazník pro mrtvici). Ve všech případech byl infarkt myokardu a cévní mozková příhoda definovány tak, jak je popsáno výše (viz výchozí hodnocení). Pro nonresponderů, informace o hlavních chronických nemocí byla získána z standardizovaný nonresponse dotazník vyplní předměty samy nebo jejich nejbližší příbuzný nebo pečovatel. „Vůbec první“ infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda byla definována jako fatální nebo nefatální infarkt myokardu nebo mrtvice v nepřítomnosti anamnézou infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody na počátku. Všechny diagnózy byly ověřeny údaji o propuštění z nemocnice a písemnými informacemi od praktických lékařů subjektů a byly kódovány 2 lékaři.

statistické metody

pro analýzy byly použity statistické programy SAS (SAS Institute Inc, 1989, verze 6.08). Všechny testy byly 2stranné. Hodnoty p<0,05 byly považovány za statisticky významné. Subjekty byly kategorizovány podle tertilů hladiny homocysteinu. Rozdíly v jejich základní charakteristiky pak byly hodnoceny pomocí ANOVA pro normální rozdělení proměnných, Kruskal-Wallis test pro proměnné s asymetrické distribuce, a celkově χ2 testu pro kategorické proměnné. Míry událostí byly vypočteny jako počet případů dělený součtem časových období pozorování. Logistická regresní analýza byla použita ke zkoumání souvislostí s prevalencí infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. Coxova analýza proporcionálního rizika (přežití) byla použita ke zkoumání souvislostí s výsledky mortality a s incidencí prvního infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. Nejvyšší tertil byl porovnán se 2 nižšími tertily, pokud je to nutné, aby se zabránilo (téměř) prázdným buňkám, a tedy neschopnosti spolehlivě odhadnout relativní riziko (RR). Interakční podmínky byly zkoumány na úrovni 0,10. Tři osoby se přestěhovaly a byly ztraceny k následnému sledování. Datum, kdy se přestěhovali, bylo použito jako jejich (cenzurované) Datum koncového bodu. Není-li uvedeno jinak, upravené analýzy jsou ty, v nichž účinky hlavní rizikové faktory jsou vzaty v úvahu, tj. věk, bmi, systolický krevní tlak, celkový a HDL cholesterol, diabetes mellitus a kouření cigaret návyky.

vybrali Jsme si roztřídit předměty podle tertiles homocysteinu v krvi, protože alternativní přístup, tj, analýza přežití s homocysteinu jako kontinuální proměnná, předpokládá, že vztah mezi hladiny homocysteinu a rizikem cévních onemocnění je lineární. Není jasné, že tento předpoklad je správný, ale pro srovnání jsme výše uvedené analýzy opakovali s homocysteinem jako spojitou proměnnou.

výsledky

Výchozí hodnota

průměrná (±SD) hladina homocysteinu na začátku byla 15,8 (±8,2) µmol / l. Obrázek 1 ukazuje distribuci hladin homocysteinu. Prevalence hladin homocysteinu ≥16, 17 a 18 µmol / L byla 37,8%, 30,5% a 25,1%. Tabulka 1 ukazuje, že vyšší hladiny homocysteinu jsou spojené s rostoucím věkem, nižší hladiny HDL cholesterolu, vyšší koncentrace kreatininu v séru, aktuální kouření, a anamnézou infarktu myokardu a mozkové mrtvice. Asociace s infarktem myokardu a cévní mozkovou příhodou zůstaly po úpravě pro hlavní rizikové faktory (viz statistické metody). Pro infarkt myokardu, upraveny kurzy poměry (ORs) pro druhý a třetí tertiles ve srovnání s první byly 1.28 (95% interval spolehlivosti , 0.76, aby 2.15) a 1.81 (95% CI, 1,07 dítěte na 3,08; P pro trend, 0.03). Pro cévní mozkové příhody, tyto Sály byly 1.74 (95% interval spolehlivosti, 0,63 až 4,83) a 4.61 (95% CI 1,79 až 11.89; P pro trend, 0.002).

sledování

u ischemické choroby srdeční byla úmrtnost na 100 osoboroků 1,45 (98/878). Byl nejvyšší u subjektů s hladinami homocysteinu v nejvyšší tercii (Tabulka 2; Obrázek 2A). Toto riziko bylo po úpravě sníženo (P pro trend, 0.09) a dále snížil, když jsme součástí anamnézou infarktu myokardu na počátku jako potenciální confounder v analýze (upraveno Pmr pro druhý a třetí tertiles ve srovnání s první, 1.11 a 1,42 ; P pro trend, 0.20). (Všimněte si, že taková analýza může vést k nadměrné úpravě, pokud je anamnéza infarktu myokardu meziproduktem v příčinné cestě spojující vysokou hladinu homocysteinu s následným fatálním infarktem myokardu.) Incidence na 100 osoboroků vůbec prvního infarktu myokardu byla 1.76 (115/761) a nebylo jasně týkající se hladiny homocysteinu (upraveno RR za třetí, ve srovnání s první tertile, 1.17 ; P pro trend, 0.51). Nebyly prokázány žádné interakce mezi homocysteinem a jinými rizikovými faktory, včetně hypertenze (viz níže).

u cerebrovaskulárního onemocnění byla úmrtnost na 100 osoboroků 0,86 (58/878). Byl nejvyšší u subjektů s hladinami homocysteinu v nejvyšších terciích (Tabulka 2). Tato asociace byla významná pouze u subjektů bez hypertenze (Tabulka 2 a obrázek 2B a 2C; P pro interakci, 0.0003), zjištění, že zůstal, když jsme součástí historie zdvih na počátku jako potenciální confounder v analýze (upraveno RR pro nejvyšší tertile ve srovnání s oběma nižší tertiles v kombinaci, 3.92 ; P=0,01), nebo když jsme vyloučili pacienty s mrtvicí na počátku (RR, 4.42; P=0,01). Incidence na 100 osobo-roků vůbec první úder byl 1.49 (98/833) a nebylo jasně týkající se hladiny homocysteinu (upraveno RR za třetí, ve srovnání s první tertile, 1.27 ; P pro trend, 0.34). Riziko bylo poněkud vyšší u normotenzních subjektů (RR, 1, 77; P pro trend, 0.14) než u hypertoniků (RR, 0.99 ; P pro trend, 0.98, P pro interakci, 0.15).

úprava sérového kreatininu významně nezměnila výše uvedené odhady rizika (údaje nejsou uvedeny). Multivariační analýzy přežití s homocysteinem jako spojitou proměnnou poskytly výsledky podobné těm, které jsou uvedeny výše.

upravit RR úmrtnosti na ischemickou chorobu srdeční za 1 µmol/L zvýšení homocysteinu úrovni byl 1,014 (95% CI, 0.997 k 1.030; P=0.11) a 1.013 (95% CI, 0.995, aby 1.031; P=0.15) po dodatečné úpravě pro anamnézou infarktu myokardu. Pro první infarkt myokardu, upraveno RR byl 1.010 (95% CI, 0.993 na výši 1,028; P=0.25). Nebyly prokázány žádné interakce mezi homocysteinem a jinými rizikovými faktory, včetně hypertenze.

Pro úmrtnost na cerebrovaskulární onemocnění, upravené Pmr byly 1.007 (95% CI, 0.984 1 032; P=0,55) v celé skupině, 0.937 (95% CI, 0.865 na 1.014; P=0.11) u hypertoniků, a 1.024 (95% CI, 1.002, aby 1.047; P=0,03) v normotenzních jedinců (P pro interakci, 0.03). Po další úpravě pro anamnézu cévní mozkové příhody byla RR u normotenzních subjektů 1,023 (95% CI, 0,997 až 1,051; P=0,09). Pro první mrtvici, upravené Pmr byly 1.001 (95% CI, 0.979 na 1.023; P=0.92) v celé skupině, 0.997 (95% CI, 0.961 na 1.033; P=0.85) u hypertoniků, a 1.005 (95% CI, 0.978 na 1.033; P=0.73) v normotenzních jedinců (P pro interakci, 0.65).

Diskuse

Toto je první prospektivní populační studii o roli vysoké hladiny homocysteinu jako rizikový faktor pro koronární onemocnění srdce a cerebrovaskulární onemocnění ve stáří. Subjektů průměrný věk na počátku léčby byl 71.5 let (rozmezí 64 až 84 let), která je podstatně vyšší než průměrný věk v předchozích prospektivních studií (46 až 60 let).456789

Doporučené mezní hodnoty pro vysokou hladinu homocysteinu v rozmezí 11,4-15,8 µmol/L 245671116 V naší studii, 33% subjektů hladiny ≥17 µmol/L. Naše studie tedy potvrzuje, že vysoké hladiny homocysteinu jsou u volně žijících starších osob velmi běžné.11

zjistili jsme, že vysoká hladina homocysteinu v séru byla silně spojena s výchozí prevalencí infarktu myokardu a cévní mozkové příhody. Během 10-rok follow-up, to byla spojena s mírným, na hranici významné zvýšení rizika úmrtí na ischemickou chorobu srdeční a u normotenzních jedinců s velké zvýšení rizika fatální cerebrovaskulární onemocnění a nevýznamnou zvýšení (RR, 1.77) v riziku vůbec první mrtvice. Pozoruhodně to nebylo spojeno s výskytem prvního infarktu myokardu.

asociace mezi homocysteinem a koronárním srdečním a cerebrovaskulárním onemocněním nejsou konzistentní. Na jedné straně mnoho průřezů123 a 3 prospektivní studie prokázaly zvýšené riziko infarktu myokardu45 a mrtvice6 s vysokými hladinami homocysteinu. Kromě toho byly vysoké hladiny homocysteinu v plazmě silným prediktorem mortality ze všech příčin a kardiovaskulárního systému u pacientů s ischemickou chorobou srdeční.17 Na druhou stranu, 2 další potenciální studies89 a delší follow-up10 starší study4 byly negativní s ohledem na infarkt myokardu, jako byly 2 studie na mrtvici.78 pro tyto nesrovnalosti neexistuje žádné přímé vysvětlení. Jedna možnost je, že homocystein se týká dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů, tj., že homocystein je nezávislým příčinou cévní onemocnění, a že studie, které ukazují, asociace hyperhomocysteinémie a kardiovaskulární riziko, nebyly plně upravena pro možné zkreslující jevy. Nicméně, věrohodné biologické mechanismy byly prokázány pomocí nichž vysoké hladiny homocysteinu, mohou vést k cévní onemocnění: homocystein je myšlenka vyvolat endoteliální dysfunkci s ohledem na nařízení vasomotorické tón a hemostatické balance192021 a stimulují cévní hladké svalové buňky šíření,22 obě důležité události v patogenezi aterotrombotických onemocnění. Kromě toho je těžká hyperhomocysteinémie u mladých lidí silně spojena s arteriosklerózou a arteriální a žilní trombózou v mladém věku.23 tato zjištění představují důležitý důkaz ve prospěch příčinné souvislosti mezi homocysteinem a vaskulárním onemocněním.

Další možností je, že vztah mezi hladiny homocysteinu a cévní choroby závisí na některých threshold17 a že negativní výsledky alespoň některých studies8 může být vysvětleno relativně nízké hladiny homocysteinu. Zda takový práh existuje nebo ne, a pokud ano, na jaké úrovni však zůstává nejistý.45678917 i když naše údaje nenaznačují jasnou hranici, tato studie nebyla dostatečně velká, aby prošetřila s jakýmikoliv souhlasit důvěry.

alternativní hypotéza je, že asociace mezi mírné hyperhomocysteinémie a oba aterosklerotických a trombotických onemocnění u dospělých je ovlivňováno dalšími faktory, jako je etnický původ a dalších kardiovaskulárních rizikových faktorů a že tím lze vysvětlit, alespoň z části, nekonzistentní výsledky mezi různými studiemi. Zdá se, že tuto myšlenku podporuje několik zajímavých zpráv.

nejprve je souvislost mezi hladinou homocysteinu a rozsahem aterosklerotického onemocnění hodnocená angiografií nebo ultrazvukem silná v některých studiích162425, ale slabá nebo nepřítomná v jiných.171826 asociace mezi hladinami homocysteinu a incidencí anginy pectoris, jejíž patogeneze je určována více aterosklerózou než trombózou, byla také slabá.27 v Případě, že síla asociace mezi hladina homocysteinu a aterogenní a trombogenezi lišila mezi populacemi, to by mohlo vysvětlit některé z variability ve sdružení homocysteinu s cévní onemocnění. Například v situaci, v níž asociace hladiny homocysteinu a trombogenezi je silná a že s aterosklerózou slabý, jeden může zjistit, že vztah mezi hladiny homocysteinu a infarktu myokardu je časově omezen na prvních pár let follow-up. Alespoň některé data41027 tuto představu podporují. V této souvislosti je zajímavé, že riziko úmrtnosti na ischemickou chorobu srdeční u jedinců s vysokou hladinou homocysteinu v této studii se zdají být největší v prvních několika letech sledování (Obrázek 2A). Dále jsme to neanalyzovali, a to jak proto, že taková analýza by byla post hoc, tak proto, že naše studie postrádala dostatečnou sílu. Nicméně budoucí větší studie musí tento problém prozkoumat.

druhým důležitým faktorem může být etnicita. Studie, která používala nízkou hladinu folátu v séru jako proxy pro vysokou hladinu homocysteinu, zjistila zvýšené riziko mrtvice u černých, ale ne u bílých subjektů.28

za třetí, hyperhomocysteinemie může interagovat s jinými rizikovými faktory. U některých populací byla souvislost mezi hyperhomocysteinemií a vaskulárním onemocněním zvláště silná u kuřáků2 a za přítomnosti hypertenze26 nebo diabetes mellitus nezávislý na inzulínu.3 další studie zjistily, že asociace vysokých hladin homocysteinu s infarktem myokardu10 a mrtvice7 byla silnější u normotenzních než u hypertenzních subjektů. Zjistili jsme, že u starších mužů bylo riziko mrtvice nejnižší u normotenzních subjektů s nízkou hladinou homocysteinu, zatímco u subjektů s hypertenzí, vysokými hladinami homocysteinu nebo obojím. Naproti tomu jsme pozorovali žádnou interakci mezi krevním tlakem a hladinami homocysteinu s ohledem na ischemickou chorobu srdeční. Věk může být dalším rizikovým faktorem, který mění souvislost mezi hladinou homocysteinu a kardiovaskulárním rizikem. Naše data a předchozí studies45 zvýšit možnost, že vysoké hladiny homocysteinu jsou spojeny převážně na infarkt myokardu v relativně mladém věku a rekurentní infarkt myokardu, ale ne na první myokardu v pokročilém věku.

celkově vzato, tato zjištění podporují koncept, že věk a další kardiovaskulární rizikové faktory, alespoň v některých populacích, může modulovat přidružení mezi hladina homocysteinu a rizikem cévních onemocnění. Biologický základ těchto účinků je však špatně pochopen a vyžaduje další zkoumání. Zejména rozporných výsledků s ohledem na interakce mezi hladinou homocysteinu v krvi a krevní tlak ve vztahu k cerebrovaskulární disease2671618 nejsou snadno vysvětlit. Zdůrazňujeme, že naše analýza podskupin byla podněcována dřívější studií7, a proto byla předem naplánována. Naše zjištění tedy naznačují, že u starších mužů se účinky hypertenze a hyperhomocysteinémie na riziko cerebrovaskulárních onemocnění navzájem neposilují.

důležitým omezením naší studie bylo, že zahrnovala pouze muže. Zobecnitelnost našich zjištění s ohledem na starší ženy proto zůstává nejistá. Kromě toho jsme v jedné studii neměli žádné údaje o hladinách fibrinogenu, důležitém kardiovaskulárním rizikovém faktoru nebo indikátoru, který byl spojen s hladinami homocysteinu.2429 pouze jeden1730 z předchozích prospektivních studií45678927 zahrnovalo hladiny fibrinogenu do analýzy, a tato otázka si proto zaslouží další zkoumání. Interpretaci našich údajů navíc bránil nedostatek znalostí o časovém průběhu, charakteristikách odpovědi na dávku a modulaci aterotrombotických účinků homocysteinu jinými rizikovými faktory. Naše údaje nicméně silně naznačují, že vaskulární rizika spojená s hyperhomocysteinemií u starších osob se liší od rizik u mladších subjektů. Konečným omezením je, že v naší studii chyběly informace o možných determinantech hladin homocysteinu, zejména o stavu vitamínů.11 Ten však zjevně nezhoršuje naše zjištění o hladině homocysteinu a riziku vaskulárních onemocnění.

u starších pacientů jsou vysoké hladiny homocysteinu do značné míry spojeny s nedostatečným stavem folátu, vitaminu B12 a vitaminu B6.11 Protože vysoké hladiny homocysteinu může být snížena o jednoduché ošetření s kyselinou listovou a vitamín B6 i v nepřítomnosti nedostatky těchto vitaminů,19 studie jsou nyní zapotřebí účinek léčby s těmito vitamíny a s vitaminem B12 na kardiovaskulární onemocnění nejen u středního věku, ale také u starších lidí.

Poznámky pod čarou

• 1 Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, Motulsky AG. Kvantitativní hodnocení plazmatického homocysteinu jako rizikového faktoru pro cévní onemocnění. Jamo.1995; 274:1049–1057.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 2 Graham IM, Daly LE, Refsum HM, Robinson K, Brattström LE, Ueland PM, Palma-Reis RJ, Boers GHJ, Sheahan RG, Israelsson B, Uiterwaal CS, Meleady R, McMaster D, Verhoef P, Witteman J, Rubba P, Bellet H, Wautrecht JC, de Valk HW, Prodej Luis AC, Papoušek-Roulaud FM, Brzy Tan K, Higgins jsem, Garcon D, Medrano MJ, Candito M. Plazmatické hladiny homocysteinu jako rizikového faktoru pro cévní onemocnění. Jamo.1997; 277:1775–1781.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 3 Hoogeveen EK, Kostense PJ, Beks PJ, Mackaay AJC, Jakobs C, Bouter LM, Heine RJ, Stehouwer CDA. Hyperhomocysteinémie je spojena se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění, zejména u diabetes mellitus nezávislého na inzulínu. Arterioscler Thromb Vasc Biol.1998; 18:133–138.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 4 Stampfer MJ, Malinow PANE, Willett WC, Nováček LM, Upson B, Ullmann D, Tishler PV, Hennekens GH. Prospektivní studie plazmatické homocysty (e)ine a riziko infarktu myokardu u amerických lékařů. Jamo.1992; 268:877–881.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 5 Arnesen E, Refsum H, Bonaa KH, Ueland PM, Forde OH, Nordrehaug JE. Celkový homocystein v séru a ischemická choroba srdeční. Int J Epidemiol.1995; 24:704–709.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 6 Perry IJ, Refsum H, Morris RW, Ebrahim SB, Ueland PM, Shaper AG. Prospektivní studie koncentrace homocysteinu v séru a rizika mrtvice u britských mužů středního věku. Lanceta.1995; 346:1395–1398.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 7 Verhoef P, Hennekens CH, Malinow R, Kok FJ, Willett WC, Stampfer MJ. Prospektivní studie plazmatické homocysty (e)ine a riziko ischemické cévní mozkové příhody. Mrtvice.1994; 25:1924–1930.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 8 Alfthan G, Pekkanen J., Jauhiainen M, Pitkäniemi J, Karvonen M, Tuomilehto J., Salonen j. t., Ehnholm C. Vztah sérové hladiny homocysteinu a lipoprotein(a) koncentrace k aterosklerotické onemocnění v prospektivní finské populace na základě studie. Ateroskleróza.1994; 106:9–19.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 9 Evans RW, Shaten BJ, Hempel JD, Cutler JA, Kuller LH, pro výzkumnou skupinu MRFIT. Homocyst (e)ine a riziko kardiovaskulárních onemocnění v intervenční studii s více rizikovými faktory. Arterioscler Thromb Vasc Biol.1997; 17:1947–1953.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 10 Chasan-Taber L, Selhub J., Rosenberg IH, Malinow PANE, Terry P, Tishler PV, Willett WC, Hennekens CH, Stampfer MJ. Prospektivní studie folátu a vitaminu B6 a riziko infarktu myokardu u amerických lékařů. J Am Sb Nutr.1996; 15:136–143.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 11 Selhub J, Jacques PF, Wilson PWF, Rush D, Rosenberg IH. Stav a příjem vitaminu jako primární determinanty homocysteinémie u starší populace. Jamo.1993; 270:2693–2698.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 12 Hertog MGL, Feskens EJM, Hollman PCH, Katan MB, střešní terasu a koktejlový bar. D. Dietní antioxidační flavonoidy a riziko koronární srdeční nemoci: Zutphen Elderly Study. Lanceta.1993; 342:1007–1011.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 13 Ueland PM, Refsum H, Stabler SP, Malinow MR, Andersson A, Allen RH. Celkový homocystein v plazmě nebo séru: metody a klinické aplikace. Clin Chem.1993; 39:1764–1779.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 14 Savage DG, Lindenbaum J, Stabler SP, Allen RH. Citlivost stanovení sérové kyseliny methylmalonové a celkového homocysteinu pro diagnostiku nedostatků kobalaminu a folátu. Jsem Med.1994; 96:239–246.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 15 te Poele-Pothoff MTWB, van den Berg, M, Franken DG, Boers GHJ, Jakobs C, de Kroon IFI, Eskes TABK, Trijbels JMF, Blom HJ. Tři různé metody pro stanovení celkového homocysteinu v plazmě. Ann Clintonová.1995; 32:218–220.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 16 Selhub J, Jacques PF, Bostom AG, D ‚Agostino RB, Wilson PWF, Belanger AJ, O‘ leary DH, Vlk PA, Schaefer EJ, Rosenberg IH. Asociace mezi plazmatickými koncentracemi homocysteinu a extrakraniální stenózou karotidové arterie. N Engl J Med.1995; 332:286–291.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 17 Nygard O, Nordrehaug JE, Refsum H, Ueland PM, Farstad M, Vollset SE. Plazmatické hladiny homocysteinu a mortalita u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. N Engl J Med.1997; 337:230–236.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 18 Malinow PANE, Nieto FJ, Szklo M, Chambless LE, Bond, G. Krční tepny intima-mediální ztluštění a plazmatické hladiny homocysteinu u asymptomatických dospělých: Riziko Aterosklerózy v Obcích Studie. Oběh.1993; 87:1107–1113.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 19 van den Berg, M, Boers GHJ, Franken DG, Blom HJ, van Kamp GJ, Jakobs C, Stehouwer CDA. Hyperhomocysteinemie a endoteliální dysfunkce u mladých pacientů s periferním arteriálním okluzivním onemocněním. Eur J Clin Invest.1995; 25:176–181.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 20 Stamler JS, Osborne JA, Jaraki A. Adverse vascular effects of homocysteine are modulated by endothelium-derived relaxing factor and related oxides of nitrogen. J Clin Invest.1993; 91:308–318.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 21 Tawakol A, Omland T, Gerhard M, Wu JT, Creager MA. Hyperhomocyst(e)inemia is associated with impaired endothelium-dependent vasodilation in humans. Circulation.1997; 95:1119–1121.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 22 Tsai J-C, Perrella MA, Yoshizumi M, Hsieh C-M, Haber E, Schlegel R, Lee M-E. Podpora růstu buněk hladkého svalstva cév homocysteinem: vazba na aterosklerózu. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994; 91: 6369-6373.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 23 Mudd SH, Levy HL, Skovby F.poruchy transsulfurace. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. Metabolický a Molekulární základ dědičné nemoci. 7.vydání. New York, NY: McGraw-Hill; 1995: 1279-1327.Google Scholar
• 24 von Eckardstein A, Malinow MR, Upson B, Heinrich J, Schulte H, Schönfeld R, Köhler E, Assmann G. Účinky věku, lipoproteinů a hemostatických parametrů na roli homocysty (e)inémie jako kardiovaskulárního rizikového faktoru u mužů. Arteriosklerova Trombóza.1994; 14:460–464.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 25 van den Berg M, Stehouwer CDA, Bierdrager E, Rauwerda JA. Plazmatický homocystein a závažnost aterosklerózy u mladých pacientů s aterosklerotickým onemocněním dolních končetin. Arterioscler Thromb Vasc Biol.1996; 16:165–171.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 26 de Jong SC, Stehouwer CDA, Mackaay AJC, van den Berg, M, Bulterijs EJ, Visser FC, Bax J, Rauwerda JA. Vysoká prevalence hyperhomocysteinémie a asymptomatického vaskulárního onemocnění u sourozenců mladých pacientů s vaskulárním onemocněním a hyperhomocysteinemií. Arterioscler Thromb Vasc Biol.1997; 17:2655–2662.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 27 Verhoef P, Hennekens CH, Allen RH, Stabler SP, Willett WC, Stampfer MJ. Celkový homocystein v plazmě a riziko anginy pectoris s následnou operací bypassu koronární arterie. Jsem J Cardiol.1997; 79:799–801.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 28 Giles WH, Kittner SJ, Anda RF, Croft JB, Casper ml. Sérový folát a riziko ischemické cévní mozkové příhody. Mrtvice.1995; 26:1166–1170.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 29 von Eckardstein, Assmann G. Plazmatické hladiny homocysteinu a mortality u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. N Engl J Med.1997; 332:1632. Dopis.Google Scholar
• 30 Nygard O, Refsum H, Ueland PM, Farstad M, Vollset SE. Plazmatické hladiny homocysteinu a mortalita u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. N Engl J Med.1997; 337:1632–1633. Dopis.Google Scholar