– Gennemgang af beviserne for årsagssammenhæng

tabel 1. tabel 1. Shepards kriterier for bevis for teratogenicitet hos mennesker som anvendt på forholdet mellem Sikavirusinfektion og mikrocefali og andre Hjerneanomalier.i 1994 foreslog Thomas Shepard, en pioner inden for teratologi, et sæt på syv kriterier for “bevis” for human teratogenicitet (tabel 1), der inkorporerede begge tilgange.9 disse kriterier var en sammenlægning af kriterier udviklet af andre teratologer og styret af metoder, der blev brugt til at identificere tidligere teratogener. Disse kriterier er blevet brugt til at vejlede diskussioner om årsagssammenhæng i teratologirelateret retssager 30 og til at vurdere andre potentielle teratogener.10 Vi brugte Shepards kriterier9 som en ramme for at evaluere, om det aktuelt tilgængelige bevis understøtter hypotesen om, at prænatal hiv-virusinfektion er en årsag til mikrocefali og andre hjerneanomalier (tabel 1).

i henhold til disse kriterier fastlægges kausalitet, når enten kriterier 1, 3 og 4 (sjælden eksponering–sjælden defekt tilgang) eller kriterier 1, 2 og 3 (epidemiologisk tilgang) er opfyldt. Det første kriterium siger, at en påvist eksponering for et middel skal forekomme på et kritisk tidspunkt under prænatal udvikling. Den alvorlige mikrocefali og andre hjerneanomalier, der er observeret hos mange spædbørn, er i overensstemmelse med en infektion, der forekommer i graviditetens første eller tidlige andet trimester. Flere sagsrapporter og undersøgelser har vist, at kvinder, der havde fostre eller spædbørn med medfødte hjerneanomalier, der på baggrund af moderens symptomer eller laboratoriebekræftelse blev antaget at skyldes Sika-virusinfektion, blev inficeret i første eller tidlige andet trimester af graviditeten, som bestemt enten i henhold til tidspunktet for symptomerne eller i henhold til tidspunktet for rejsen til et område, hvor Sika-virus er endemisk.14-20 en analyse af tidspunktet for laboratoriebekræftet hiv-virusoverførsel i visse stater i Brasilien og af stigningen i tilfælde af mikrocefali identificerede første trimester som den kritiske periode for infektion.1 HIV-virusinfektioner, der forekommer senere i graviditeten, har været forbundet med dårlig intrauterin vækst, fosterdød eller i nogle graviditeter, defekter ved prænatal billeddannelse, der endnu ikke er bekræftet postnatalt, fordi graviditeterne er i gang.14 vi konkluderer, at Shepards første kriterium er opfyldt.

Shepards andet kriterium kræver, at to epidemiologiske undersøgelser af høj kvalitet understøtter foreningen. Selvom økologiske data ikke nødvendigvis kvalificerer sig som en epidemiologisk undersøgelse, er data fra Brasilien vedrørende den tidsmæssige og geografiske sammenhæng mellem Jika-virusinfektion og det senere udseende af spædbørn med medfødt mikrocefali overbevisende.1,31,32 to epidemiologiske undersøgelser yder også støtte.2,14 i en undersøgelse udført under udbruddet i Brasilien blev 88 gravide kvinder, der havde haft udslæt i de foregående 5 dage, testet for HIV-virus-RNA. Blandt de 72 kvinder, der havde positive tests, gennemgik 42 prænatal ultralyd, og føtale abnormiteter blev observeret hos 12 (29%); ingen af de 16 kvinder med negative tests havde føtale abnormiteter. De abnormiteter, der blev observeret ved ultralyd, varierede meget, og nogle fund manglede postnatal bekræftelse, fordi graviditeterne var i gang.14

en retrospektiv analyse efter 2013-2014-udbruddet af virussygdom i Fransk Polynesien identificerede otte tilfælde af mikrocefali; forfatterne brugte serologiske og statistiske data og matematisk modellering til at estimere, at 1% af de fostre og nyfødte, der blev født af mødre, der var blevet inficeret med Sika — virus i første trimester, havde mikrocefali2-en prævalens, der var cirka 50 gange så høj som den estimerede baseline-prævalens. Dette skøn var imidlertid baseret på et lille antal, konfidensintervaller var brede, og risikoen for andre negative resultater (f.eks. andre hjerneanomalier) blev ikke vurderet.2 Selvom disse undersøgelser giver vigtige beviser til støtte for en årsagssammenhæng mellem Sikavirus og mikrocefali og andre hjerneanomalier, har begge begrænsninger som bemærket af deres forfattere, såsom manglende kontrol for forvirrende faktorer og relativt lille antal tilfælde, og derfor opfylder de ikke de strenge kriterier, der er fastsat af Shepard. Vi konkluderer således, at Shepards andet kriterium endnu ikke er opfyldt.

det tredje kriterium, omhyggelig afgrænsning af kliniske tilfælde med konstateringen af en specifik defekt eller syndrom, ser ud til at være opfyldt. Tidligere teratogener har forårsaget specifikke fødselsdefekter eller syndromer snarere end en bred vifte af fødselsdefekter.33 mange fostre og spædbørn med formodet medfødt Sikavirusinfektion har haft et typisk mønster, herunder svær mikrocefali, intrakranielle forkalkninger og andre hjerneanomalier, undertiden ledsaget af øjenfund, overflødig hovedbundshud, arthrogryposis og clubfoot15, 20-23; sådanne fund har fået forfattere til at bruge udtrykket “medfødt Sikasyndrom.”22,34,35 på baggrund af kliniske detaljer fra et begrænset antal tilfælde har nogle spædbørn med formodet medfødt Sikavirusinfektion haft træk, der var i overensstemmelse med føtal hjerneforstyrrelsessekvens,24 en fænotype, der involverer hjernen, der er kendetegnet ved svær mikrocefali, overlappende kraniale suturer, fremtrædende occipital knogle, overflødig hovedbundshud og betydelig neurologisk svækkelse.20,22 for eksempel havde 11 af 35 spædbørn (31%) med mikrocefali,hvis tilfælde blev rapporteret til et brasiliansk sundhedsministeriums register, overdreven og overflødig hovedbundshud, 20 et fund, der typisk ikke ses i andre former for mikrocefali.36 disse fund antyder en afbrydelse af cerebral vækst, men ikke i hovedbundens hud, efter en skade (f.eks. virusinfektion, hypertermi eller vaskulær forstyrrelse), der opstod efter den indledende dannelse af hjernestrukturer efterfulgt af delvis sammenbrud af kraniet. Den føtale hjerneforstyrrelsessekvens er sjælden; kun 20 tilfælde blev identificeret i en litteraturgennemgang i 2001.24

Shepards fjerde kriterium henviser til sammenhængen mellem en sjælden eksponering og en sjælden defekt; vi konkluderer, at dette kriterium også er opfyldt. Konceptet bag dette kriterium er, at en sjælden defekt, der opstår efter en sjælden eksponering under graviditet, indebærer årsagssammenhæng på grund af usandsynligheden af de to sjældne hændelser, der forekommer sammen.10 mikrocefali er en sjælden defekt, der anslås at forekomme hos 6 spædbørn pr.10.000 levende fødte spædbørn i USA.25 Sika-virus ville ikke være en sjælden eksponering blandt kvinder, der bor i Brasilien under Sika-virusudbruddet. Imidlertid, rapporter om ugunstige fødselsresultater blandt rejsende, der kun tilbragte en begrænset periode i et område, hvor der er aktiv overførsel af virus, er i overensstemmelse med, at virus er en sjælden eksponering.16,18,19

en nylig rapport er illustrativ: en gravid kvinde rejste i 7 dage til Guatemala og Belise i løbet af sin 11.svangerskabsuge og havde en positiv test for HIV-virus immunoglobulin M (IgM) antistoffer 4 uger senere. Ved føtal ultralyd og magnetisk resonansafbildning udført ved 19 til 20 ugers drægtighed blev alvorlige hjerneanomalier diagnosticeret hos fosteret, og graviditeten blev afsluttet ved 21 ugers drægtighed. Mikrocefali var ikke til stede på tidspunktet for graviditetsafslutning, men hovedomkredsen var faldet fra den 47.percentil ved 16 ugers drægtighed til den 24. percentil ved 20 ugers drægtighed (et fund,der er i overensstemmelse med tidspunktet for faldende hovedstørrelser i tidligere tilfælde), 14 hvilket antyder, at mikrocefali ville have udviklet sig hos fosteret, hvis graviditeten fortsatte.16 i denne kvinde ville Sika-virus blive betragtet som en sjælden eksponering, og hendes foster havde et sjældent resultat.

de sidste tre kriterier er nyttige, hvis de er til stede, men de anses ikke for at være væsentlige. Det femte kriterium, behovet for en dyremodel, der viser teratogenicitet, er ikke opfyldt. Selvom dyremodeller har vist,at HIV-virus er neurotrop,27, 28 ingen undersøgelser, der blev testet for teratogenicitet i en dyremodel, er blevet offentliggjort, selvom undersøgelser er i gang. Det sjette kriterium, at foreningen skal give biologisk mening, er klart opfyldt her. Andre virusinfektioner har haft lignende virkninger (mikrocefali og øjenproblemer).24,26 derudover understøtter patologisk evidens denne sammenhæng: virus-RNA er set i beskadigede mononukleære celler (formodentlig gliaceller og neuroner) i hjernen hos nyfødte med mikrocefali,17 og virussen ser ud til at være neurotropisk.17,19 levende virus er blevet dyrket fra hjernen hos et foster med alvorlige hjerneanomalier efter moderens infektion ved 11 ugers svangerskab.16 endvidere inficerer Jika-virus effektivt neurale stamceller og producerer celledød og unormal vækst, hvilket giver en mulig mekanisme til mikrocefali.29 Det syvende kriterium, bevis i et eksperimentelt system, at midlet virker i uændret tilstand, er rettet mod medicin eller kemisk eksponering og gælder ikke for infektiøse agenser. I betragtning af Shepards kriterier som ramme er kriterierne 1, 3 og 4 således opfyldt — bevis, der anses for tilstrækkeligt til at identificere et middel som et teratogen.