Virus del Zika y Defectos de nacimiento: Revisión de la Evidencia de Causalidad

Tabla 1. Cuadro 1. Criterios de Shepard para la Prueba de Teratogenicidad en Humanos Aplicados a la Relación entre la Infección por el Virus del Zika y la Microcefalia y Otras Anomalías Cerebrales.

En 1994, Thomas Shepard, pionero en el campo de la teratología, propuso un conjunto de siete criterios para la «prueba» de teratogenicidad humana (Tabla 1) que incorporaban ambos enfoques.9 Estos criterios fueron una amalgama de criterios desarrollados por otros teratólogos y guiados por métodos que se utilizaron para identificar teratógenos anteriores. Estos criterios se han utilizado para orientar las discusiones sobre la causalidad en litigios relacionados con la teratología30 y para evaluar otros teratógenos potenciales.10 Utilizamos los criterios de Shepard9 como marco para evaluar si la evidencia disponible actualmente respalda la hipótesis de que la infección prenatal por el virus del Zika es una causa de microcefalia y otras anomalías cerebrales (Tabla 1).

De acuerdo con estos criterios, la causalidad se establece cuando se cumplen los criterios 1, 3 y 4 (abordaje exposición–defecto raro) o los criterios 1, 2 y 3 (abordaje epidemiológico). El primer criterio establece que una exposición probada a un agente debe ocurrir en un momento crítico durante el desarrollo prenatal. La microcefalia grave y otras anomalías cerebrales que se han observado en muchos bebés son consistentes con una infección que ocurre en el primer o principios del segundo trimestre del embarazo. Varios informes de casos y estudios han demostrado que las mujeres que tuvieron fetos o bebés con anomalías cerebrales congénitas que se creían, sobre la base de los síntomas de la madre o la confirmación de laboratorio, que se debían a la infección por el virus del Zika, se infectaron en el primer o principios del segundo trimestre del embarazo, según se determinó de acuerdo con el momento de los síntomas o de acuerdo con el momento del viaje a un área donde el virus del Zika es endémico.14-20 Un análisis del momento de transmisión del virus del Zika confirmado por laboratorio en ciertos estados de Brasil y del aumento de los casos de microcefalia identificó el primer trimestre como el período crítico para la infección.1 Las infecciones por el virus del Zika que ocurren más adelante en el embarazo se han asociado con un crecimiento intrauterino deficiente, muerte fetal o, en algunos embarazos, defectos en las imágenes prenatales que aún no se han confirmado después del parto porque los embarazos están en curso.14 Concluimos que se ha cumplido el primer criterio de Shepard.

El segundo criterio de Shepard requiere que dos estudios epidemiológicos de alta calidad apoyen la asociación. Aunque los datos ecológicos no necesariamente califican como un estudio epidemiológico, los datos de Brasil sobre la asociación temporal y geográfica entre la infección por el virus del Zika y la aparición posterior de bebés con microcefalia congénita son convincentes.1,31,32 Dos estudios epidemiológicos también proporcionan apoyo.2,14 En un estudio realizado durante el brote en Brasil, 88 mujeres embarazadas que habían tenido un inicio de erupción en los 5 días anteriores se sometieron a pruebas de ARN del virus del Zika. De las 72 mujeres que dieron positivo en las pruebas, 42 se sometieron a ecografía prenatal y se observaron anomalías fetales en 12 (29%); ninguna de las 16 mujeres con pruebas negativas tuvo anomalías fetales. Las anormalidades que se observaron en la ecografía variaron ampliamente, y algunos hallazgos carecieron de confirmación postnatal porque los embarazos estaban en curso.14

Un análisis retrospectivo tras el brote de la enfermedad por el virus del Zika en la Polinesia Francesa en 2013-2014 identificó ocho casos de microcefalia; los autores utilizaron datos serológicos y estadísticos y modelos matemáticos para estimar que el 1% de los fetos y neonatos nacidos de madres infectadas por el virus del Zika en el primer trimestre tenían microcefalia2, una prevalencia que era aproximadamente 50 veces más alta que la prevalencia de referencia estimada. Sin embargo, esta estimación se basó en números pequeños, los intervalos de confianza fueron amplios y no se evaluó el riesgo de otros resultados adversos (por ejemplo, otras anomalías cerebrales).2 Aunque estos estudios proporcionan pruebas importantes en apoyo de una relación causal entre el virus del Zika y la microcefalia y otras anomalías cerebrales, ambos tienen limitaciones, como las señaladas por sus autores, como la falta de control de los factores de confusión y un número relativamente pequeño de casos, y por lo tanto no cumplen con los estrictos criterios establecidos por Shepard. Por lo tanto, concluimos que el segundo criterio de Shepard aún no se ha cumplido.

El tercer criterio, la cuidadosa delineación de los casos clínicos con el hallazgo de un defecto o síndrome específico, parece cumplirse. Los teratógenos anteriores han causado defectos o síndromes de nacimiento específicos en lugar de una amplia gama de defectos de nacimiento.33 Muchos fetos y bebés con presunta infección congénita por el virus del Zika han tenido un patrón típico, que incluye microcefalia grave, calcificaciones intracraneales y otras anomalías cerebrales, a veces acompañadas de hallazgos oculares, piel redundante del cuero cabelludo, artrogriposis y pie zambo 15, 20-23; tales hallazgos han llevado a los autores a usar el término «síndrome congénito del Zika».»22,34,35 Sobre la base de los detalles clínicos de un número limitado de casos, algunos bebés con presunta infección congénita por el virus del Zika han tenido características que eran consistentes con la secuencia de interrupción cerebral fetal,24 un fenotipo que involucra el cerebro que se caracteriza por microcefalia grave, suturas craneales superpuestas, hueso occipital prominente, piel redundante del cuero cabelludo y deterioro neurológico considerable.20,22 Por ejemplo,11 de 35 bebés (31%) con microcefalia cuyos casos fueron reportados a un registro del Ministerio de Salud de Brasil tenían piel del cuero cabelludo excesiva y redundante20, un hallazgo que no se observa típicamente en otras formas de microcefalia.36 Estos hallazgos sugieren una interrupción del crecimiento cerebral, pero no en el de la piel del cuero cabelludo, después de una lesión (por ejemplo, infección viral, hipertermia o interrupción vascular) que ocurrió después de la formación inicial de las estructuras cerebrales, seguida de un colapso parcial del cráneo. La secuencia de disrupción cerebral fetal es poco frecuente; en una revisión bibliográfica de 2001, solo se identificaron 20 casos24

El cuarto criterio de Shepard se refiere a la asociación entre una exposición rara y un defecto raro; concluimos que este criterio también se ha cumplido. El concepto detrás de este criterio es que un defecto raro que ocurre después de una exposición rara durante el embarazo implica causalidad debido a la improbabilidad de que los dos eventos raros ocurran juntos.10 La microcefalia es un defecto poco frecuente que se estima que ocurre en 6 bebés por cada 10,000 nacidos vivos en los Estados Unidos.25 El virus del Zika no sería una exposición rara entre las mujeres que viven en Brasil durante el brote del virus del Zika. Sin embargo, los informes de resultados adversos al nacer entre viajeros que pasaron solo un período de tiempo limitado en un área donde hay transmisión activa del virus del Zika son consistentes con una exposición rara al virus del Zika.16,18,19

Un informe reciente es ilustrativo: una mujer embarazada viajó durante 7 días a México, Guatemala y Belice durante su 11a semana de gestación y tuvo una prueba positiva para anticuerpos de inmunoglobulina M (IgM) del virus del Zika 4 semanas después. En la ecografía fetal y las imágenes por resonancia magnética realizadas a las 19 a 20 semanas de gestación, se diagnosticaron anomalías cerebrales graves en el feto y se interrumpió el embarazo a las 21 semanas de gestación. La microcefalia no estaba presente en el momento de la interrupción del embarazo, pero la circunferencia de la cabeza había disminuido del percentil 47 a las 16 semanas de gestación al percentil 24 a las 20 semanas de gestación (un hallazgo que es consistente con el momento en que el tamaño de la cabeza disminuía en casos anteriores) 14,lo que sugiere que la microcefalia se habría desarrollado en el feto si el embarazo hubiera continuado.16 En esta mujer, el virus del Zika se consideraría una exposición rara, y su feto tuvo un desenlace raro.

Los tres últimos criterios son útiles si están presentes, pero no son considerados esenciales. El quinto criterio, la necesidad de un modelo animal que muestre teratogenicidad, no se ha cumplido. Aunque los modelos animales han demostrado que el virus del Zika es neurotrópico27, 28, no se han publicado estudios que hayan probado la teratogenicidad en un modelo animal, aunque hay estudios en curso. El sexto criterio, que la asociación debe tener sentido biológico, se cumple claramente aquí. Otras infecciones virales han tenido efectos similares (microcefalia y problemas oculares).24,26 Además, la evidencia patológica apoya esta asociación: se ha observado ARN del virus del Zika en células mononucleares dañadas (presumiblemente células gliales y neuronas) en el cerebro de recién nacidos con microcefalia17,y el virus parece ser neurotrópico.17,19 El virus del Zika vivo se ha cultivado del cerebro de un feto con anomalías cerebrales graves después de la infección materna a las 11 semanas de gestación.16 Además, el virus del Zika infecta eficientemente las células progenitoras neuronales y produce muerte celular y crecimiento anormal, proporcionando así un posible mecanismo para la microcefalia.29 El séptimo criterio, la prueba en un sistema experimental de que el agente actúa en un estado inalterado, está dirigido a medicamentos o exposiciones químicas y no se aplica a agentes infecciosos. Por lo tanto, dados los criterios de Shepard como marco, se han cumplido los criterios 1, 3 y 4, pruebas que se consideran suficientes para identificar un agente como teratógeno.