Homocystéine sérique et Risque de Maladie coronarienne et de Maladie cérébrovasculaire chez les Hommes âgés

Plus de 20 études transversales123 et 3 prospective456 chez des sujets jeunes et d’âge moyen ont montré que des taux élevés d’homocystéine sont associés à un risque accru d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral. Ces associations étaient faibles7 ou absentes89 dans 2 autres études prospectives et dans un suivi plus long10 de l’étude sur la santé des médecins,4 cependant, et la plupart des études prospectives ont observé des associations plus faibles avec l’âge.45710

Des niveaux élevés d’homocystéine sont particulièrement fréquents chez les personnes âgées11, mais il n’existe pas de données démographiques sur l’homocystéine et le risque d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral chez les personnes âgées. Nous avons donc étudié ces questions dans l’étude sur les personnes âgées de Zutphen, une enquête prospective basée sur la population chez les hommes âgés.

Méthodes

Patients

L’étude Zutphen Elderly est une étude longitudinale des facteurs de risque de maladies chroniques chez les hommes âgés. Il s’agit d’une extension de la contribution néerlandaise à l’étude des Sept pays. L’étude a débuté en 1960 avec une cohorte de 878 hommes âgés de 40 à 59 ans qui vivaient depuis au moins 5 ans à Zutphen, dans l’est des Pays-Bas.12 En 1985, 555 hommes de la cohorte d’origine étaient encore en vie et ont été invités à de nouvelles enquêtes, ainsi qu’un échantillon aléatoire supplémentaire de 711 hommes du même groupe d’âge vivant à Zutphen et ne faisant pas partie de la cohorte d’origine. Parmi les invités, 74% (939/1266) ont participé à l’étude: 62 avaient déménagé ou n’avaient pas pu être joints, 109 n’avaient pas pu être examinés en raison d’une maladie grave et 156 avaient refusé. Des informations complètes étaient disponibles pour 878 hommes âgés de 64 à 84 ans.

Évaluation de base

L’examen de base a eu lieu entre mars et juin 1985.12 En bref, l’indice de masse corporelle a été calculé en poids (kg) / taille (m) 2. Les pressions systoliques et diastoliques (phase V de Korotkoff) ont été mesurées en double avec un sphygmomanomètre à zéro aléatoire, les hommes étant couchés en décubitus dorsal. L’hypertension a été définie comme une pression artérielle systolique ≥ 160 mm Hg, une pression artérielle diastolique ≥95 mm Hg et / ou l’utilisation d’antihypertenseurs. Le diagnostic d’infarctus du myocarde nécessitait au moins 2 des 3 critères suivants: douleur thoracique sévère pendant > 20 minutes qui n’ont pas disparu au repos, modifications caractéristiques de l’électrocardiographie et élévations enzymatiques spécifiques. L’information sur l’AVC a été recueillie à l’aide d’un questionnaire normalisé. Tous les diagnostics ont été vérifiés avec les données de sortie de l’hôpital et les informations écrites des médecins généralistes des sujets et, dans le cas d’un AVC, de leurs neurologues.

Des échantillons de sang veineux ont été prélevés à l’état non coulant. Les échantillons ont été centrifugés après ≈60 minutes, ce qui est suffisant pour éviter une augmentation de l’homocystéine sérique résultant de la génération ex vivo d’homocystéine par les érythrocytes.13 Le sérum a été conservé à -20°C et dosé en 1995. Les taux d’homocystéine totale (libre et liée aux protéines) sont stables dans le sérum ou le plasma stocké pendant 10 ans ou plus.L’homocystéine totale sérique 814 a été mesurée comme décrit précédemment en détail.15 Les coefficients de variation intra-dosage et inter-dosage sont de 2,1 % et 5,1 %. Comme la quantité de sérum disponible était limitée, nous avons effectué des dosages en double dans seulement 64 des 878 échantillons (différence moyenne, 6,0%). Les taux sériques d’homocystéine sont par conséquent donnés en nombres entiers. Le cholestérol total sérique et le cholestérol HDL ont été déterminés avec des méthodes standard.12 La créatinine sérique a été déterminée par une méthode de Jaffé modifiée.

Suivi

Des informations sur l’état civil au 31 décembre 1994 ont été obtenues. Des informations sur les causes de décès ont été obtenues auprès de Statistics Netherlands pour les décès survenus entre l’évaluation de base et juin 1990 et auprès des médecins généralistes des sujets pour les décès survenus par la suite. Les causes de décès ont été codées selon la 9ème révision de la Classification Internationale des maladies (CIM) par un seul médecin. Étant donné que la cause sous-jacente du décès chez les personnes âgées est souvent difficile à déterminer, les causes primaires et secondaires du décès ont été prises en compte dans les analyses. Le décès par maladie coronarienne et maladie cérébrovasculaire a été défini par les codes CIM 410 à 414 et 430 à 438. Des informations sur la survenue d’infarctus du myocarde et d’AVC entre l’évaluation de base et le 31 décembre 1994 ont été obtenues en 1990 (lors d’une évaluation similaire à l’évaluation de base; voir ci-dessus), en 1993 et en 1995 (en utilisant la traduction néerlandaise du questionnaire Rose pour l’infarctus du myocarde et un questionnaire normalisé pour l’AVC). Dans tous les cas, l’infarctus du myocarde et l’accident vasculaire cérébral ont été définis comme décrit ci-dessus (voir Évaluation de base). Pour les non-répondants, des informations sur les principales maladies chroniques ont été obtenues à partir d’un questionnaire standardisé de non-réponse rempli par les sujets eux-mêmes ou leur parent ou soignant le plus proche. Le ”tout premier » infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral a été défini comme un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral mortel ou non mortel en l’absence d’antécédents d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral au départ. Tous les diagnostics ont été vérifiés avec les données de sortie de l’hôpital et les informations écrites des médecins généralistes des sujets et ont été codés par 2 médecins.

Méthodes statistiques

Des programmes statistiques SAS ont été utilisés pour les analyses (SAS Institute Inc, 1989, version 6.08). Tous les tests étaient recto-verso. Les valeurs de P < 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives. Les sujets ont été classés en fonction des tertiles du taux d’homocystéine. Les différences dans leurs caractéristiques de base ont ensuite été évaluées en utilisant l’ANOVA pour les variables normalement distribuées, le test de Kruskal-Wallis pour les variables avec une distribution biaisée et un test du χ2 global pour les variables catégorielles. Les taux d’événements ont été calculés comme le nombre de cas divisé par la somme des périodes d’observation. L’analyse de régression logistique a été utilisée pour étudier les associations avec la prévalence de l’infarctus du myocarde et de l’AVC. L’analyse du risque proportionnel (survie) de Cox a été utilisée pour étudier les associations avec les résultats de la mortalité et avec l’incidence des tout premiers infarctus du myocarde et accidents vasculaires cérébraux. Le tertile le plus élevé a été comparé aux 2 tertiles inférieurs si nécessaire pour éviter les cellules (quasi) vides et donc l’incapacité d’estimer le risque relatif (RR) de manière fiable. Les termes d’interaction ont été étudiés au niveau de 0,10. Trois personnes avaient déménagé et ont été perdues pour faire l’objet d’un suivi. La date à laquelle ils ont déménagé a été utilisée comme date de fin (censurée). Sauf indication contraire, les analyses ajustées sont celles dans lesquelles les effets des principaux facteurs de risque sont pris en compte, à savoir l’âge, l’indice de masse corporelle, la pression artérielle systolique, le cholestérol total et HDL, le diabète sucré et les habitudes de tabagisme.

Nous avons choisi de classer les sujets en fonction des tertiles des niveaux d’homocystéine, car l’approche alternative, c’est-à-dire l’analyse de la survie avec l’homocystéine comme variable continue, suppose que la relation entre le niveau d’homocystéine et le risque de maladie vasculaire est linéaire. Il n’est pas clair que cette hypothèse soit correcte, 12345678910161718 mais, à titre de comparaison, nous avons néanmoins répété les analyses ci-dessus avec l’homocystéine comme variable continue.

Résultats

Ligne de base

Le taux moyen d’homocystéine (±ET) au départ était de 15,8 (±8,2) µmol/L. La figure 1 montre la distribution des taux d’homocystéine. La prévalence des taux d’homocystéine ≥16, 17 et 18 µmol/L était de 37,8 %, 30,5% et 25,1 %. Le tableau 1 montre que des taux plus élevés d’homocystéine étaient associés à l’âge croissant, à des taux plus faibles de cholestérol HDL, à des taux plus élevés de créatinine sérique, au tabagisme actuel et à des antécédents d’infarctus du myocarde et d’accident vasculaire cérébral. Les associations avec l’infarctus du myocarde et l’AVC sont restées après ajustement des principaux facteurs de risque (voir Méthodes statistiques). Pour l’infarctus du myocarde, les rapports de cotes ajustés (RO) pour les deuxième et troisième tertiles par rapport au premier étaient de 1,28 (intervalle de confiance à 95%, 0,76 à 2,15) et de 1,81 (IC à 95%, 1,07 à 3,08; P pour la tendance, 0,03). Pour l’AVC, ces SRO étaient de 1,74 (IC à 95%, 0,63 à 4,83) et de 4,61 (IC à 95%, 1,79 à 11,89; P pour la tendance, 0,002).

Suivi

Pour les maladies coronariennes, le taux de mortalité par 100 années-personnes était de 1,45 (98/878). Il était le plus élevé chez les sujets présentant des taux d’homocystéine dans le tertile le plus élevé (Tableau 2; Figure 2A). Ce risque a été réduit après ajustement (P pour la tendance, 0.09) et a diminué davantage lorsque nous avons inclus des antécédents d’infarctus du myocarde au départ comme facteur de confusion potentiel dans l’analyse (RRs ajustés pour les deuxième et troisième tertiles par rapport au premier, 1,11 et 1,42; P pour la tendance, 0,20). (Notez qu’une telle analyse peut entraîner un surajustement si une histoire d’infarctus du myocarde est un intermédiaire dans la voie causale reliant un taux élevé d’homocystéine à un infarctus du myocarde fatal ultérieur.) Le taux d’incidence pour 100 années-personnes du tout premier infarctus du myocarde était de 1.76 (115/761) et n’était pas clairement lié aux niveaux d’homocystéine (RR ajusté pour le troisième par rapport au premier tertile, 1,17; P pour la tendance, 0,51). Il n’y avait aucune preuve d’interactions entre l’homocystéine et d’autres facteurs de risque, y compris l’hypertension (voir ci-dessous).

Pour les maladies cérébrovasculaires, le taux de mortalité pour 100 années-personnes était de 0,86 (58/878). Il était le plus élevé chez les sujets présentant des taux d’homocystéine dans le tertile le plus élevé (tableau 2). Cette association n’était significative que chez les sujets sans hypertension (Tableau 2 et Figure 2B et 2C; P pour l’interaction, 0.0003), une conclusion qui est restée lorsque nous avons inclus une histoire d’AVC au départ comme facteur de confusion potentiel dans l’analyse (RR ajusté pour le tertile le plus élevé par rapport aux deux tertiles inférieurs combinés, 3,92; P = 0,01) ou lorsque nous avons exclu les sujets ayant un AVC au départ (RR, 4,42; P = 0,01). Le taux d’incidence pour 100 années-personnes du premier AVC était de 1,49 (98/833) et n’était pas clairement lié aux taux d’homocystéine (RR ajusté pour le troisième par rapport au premier tertile, 1,27; P pour la tendance, 0,34). Le risque était un peu plus élevé chez les sujets normotendus (RR, 1,77; P pour la tendance, 0.14) que chez les sujets hypertendus (RR, 0,99; P pour la tendance, 0,98; P pour l’interaction, 0,15).

L’ajustement pour la créatinine sérique n’a pas modifié de manière significative les estimations de risque ci-dessus (données non présentées). Les analyses de survie multivariées avec l’homocystéine comme variable continue ont donné des résultats similaires à ceux présentés ci-dessus.

Le RR ajusté de la mortalité par maladie coronarienne pour une augmentation de 1 µmol /L du taux d’homocystéine était de 1,014 (IC à 95%, 0,997 à 1,030; P = 0,11) et de 1,013 (IC à 95%, 0,995 à 1,031; P = 0,15) après ajustement supplémentaire pour les antécédents d’infarctus du myocarde. Pour le tout premier infarctus du myocarde, le RR ajusté était de 1,010 (IC à 95%, de 0,993 à 1,028; P = 0,25). Il n’y avait aucune preuve d’interactions entre l’homocystéine et d’autres facteurs de risque, y compris l’hypertension.

Pour la mortalité par maladie cérébrovasculaire, les RRs ajustés étaient de 1,007 (IC à 95 %, 0,984 à 1,032; P = 0,55) dans l’ensemble du groupe, de 0,937 (IC à 95 %, 0,865 à 1,014; P = 0,11) chez les sujets hypertendus et de 1,024 (IC à 95 %, 1,002 à 1,047; P = 0,03) chez les sujets hypertendus. sujets normotendus (P pour l’interaction, 0,03). Après ajustement supplémentaire pour une histoire d’AVC, le RR chez les sujets normotendus était de 1,023 (IC à 95%, de 0,997 à 1,051; P = 0,09). Pour le premier AVC, les RR ajustés étaient de 1,001 (IC à 95%, 0,979 à 1,023; P = 0,92) dans l’ensemble du groupe, de 0,997 (IC à 95%, 0,961 à 1,033; P = 0,85) chez les sujets hypertendus et de 1,005 (IC à 95%, 0,978 à 1,033; P = 0,73) chez les sujets normotendus (P pour interaction, 0,65).

Discussion

Il s’agit de la première étude prospective en population sur le rôle des taux élevés d’homocystéine en tant que facteur de risque de maladie coronarienne et de maladie cérébrovasculaire chez les personnes âgées. L’âge moyen des sujets au départ était de 71,5 ans (fourchette de 64 à 84 ans), ce qui est nettement supérieur à l’âge moyen des études prospectives précédentes (46 à 60 ans).456789

Les valeurs limites suggérées pour les taux élevés d’homocystéine ont varié de 11,4 à 15,8 µmol /L. 245671116 Dans notre étude, 33% des sujets présentaient des taux ≥17 µmol/L. Ainsi, notre étude confirme que des niveaux élevés d’homocystéine sont extrêmement fréquents chez les personnes âgées vivant librement.11

Nous avons constaté qu’un taux sérique élevé d’homocystéine était fortement associé à la prévalence initiale de l’infarctus du myocarde et de l’AVC. Au cours d’un suivi de 10 ans, il a été associé à une augmentation modeste et significative du risque de mourir d’une maladie coronarienne et, chez les sujets normotendus, à une augmentation importante du risque de maladie cérébrovasculaire mortelle et à une augmentation non significative (RR, 1,77) du risque de premier accident vasculaire cérébral. Remarquablement, il n’a pas été associé à l’incidence du tout premier infarctus du myocarde.

Les associations entre l’homocystéine et les maladies coronariennes et cérébrovasculaires ne sont pas cohérentes. D’une part, de nombreuses études prospectives transversales123 et 3 ont montré un risque accru d’infarctus du myocardique45 et d’AVC 6 avec des taux élevés d’homocystéine. De plus, des taux plasmatiques élevés d’homocystéine étaient un facteur prédictif important de la mortalité toutes causes confondues et cardiovasculaire chez les patients atteints de maladie coronarienne.17 En revanche, 2 autres études prospectives89 et un suivi prolongé10 d’une étude antérieure4 se sont révélés négatifs en ce qui concerne l’infarctus du myocarde, de même que 2 études sur les accidents vasculaires cérébraux.78 Il n’y a pas d’explication simple à ces écarts. Une possibilité est que l’homocystéine soit liée à d’autres facteurs de risque cardiovasculaires, c’est-à-dire que l’homocystéine n’est pas une cause indépendante de maladie vasculaire et que les études montrant une association d’hyperhomocystéinémie et de risque cardiovasculaire n’ont pas été entièrement ajustées pour les facteurs de confusion possibles. Cependant, des mécanismes biologiques plausibles ont été démontrés par lesquels des taux élevés d’homocystéine peuvent entraîner une maladie vasculaire: on pense que l’homocystéine induit un dysfonctionnement endothélial en ce qui concerne la régulation du tonus vasomoteur et de l’équilibre hémostatique192021 et stimule la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires 22, deux événements importants dans la pathogenèse de la maladie athérothrombotique. De plus, l’hyperhomocystéinémie sévère chez les jeunes est fortement associée à l’artériosclérose et à la thrombose artérielle et veineuse à un jeune âge.23 Ces résultats constituent des preuves importantes en faveur d’une association causale entre l’homocystéine et la maladie vasculaire.

Une autre possibilité est que l’association entre le taux d’homocystéine et la maladie vasculaire dépend d’un certain seuil17 et que les résultats négatifs d’au moins certaines études8 peuvent s’expliquer par des taux d’homocystéine relativement faibles. L’existence ou non d’un tel seuil et, dans l’affirmative, à quel niveau reste cependant incertaine.45678917 Bien que nos données ne suggèrent pas de seuil clair, la présente étude n’était pas assez grande pour étudier cela avec un accord de confiance.

Une autre hypothèse est que l’association entre une hyperhomocystéinémie légère et une maladie athérosclérotique et thrombotique chez l’adulte est modulée par d’autres facteurs, tels que l’origine ethnique et d’autres facteurs de risque cardiovasculaire, ce qui peut expliquer, au moins en partie, les résultats incohérents entre diverses études. Plusieurs rapports intrigants semblent soutenir cette idée.

Tout d’abord, l’association entre le taux d’homocystéine et l’étendue de la maladie athéroscléreuse évaluée par angiographie ou échographie est forte dans certaines études162425 mais faible ou absente dans d’autres.171826 L’association entre les taux d’homocystéine et l’incidence de l’angine de poitrine, dont la pathogenèse est déterminée plus par l’athérosclérose que par la thrombose, était également faible.27 Si la force des associations entre le taux d’homocystéine et l’athérogenèse et la thrombogenèse variait d’une population à l’autre, cela pourrait expliquer une partie de la variabilité de l’association de l’homocystéine avec une maladie vasculaire. Par exemple, dans une situation où l’association du taux d’homocystéine et de la thrombogenèse est forte et que l’athérosclérose est faible, on peut constater que l’association entre le taux d’homocystéine et l’infarctus du myocarde est limitée aux premières années de suivi. Au moins certaines données41027 soutiennent cette notion. À cet égard, il est intéressant de noter que le risque de mortalité par maladie coronarienne chez les sujets présentant des taux élevés d’homocystéine dans la présente étude semblait être le plus élevé au cours des premières années de suivi (figure 2A). Nous n’avons pas analysé cela plus avant, à la fois parce qu’une telle analyse serait post hoc et parce que notre étude manquait de puissance suffisante. Néanmoins, de futures études plus vastes doivent étudier cette question.

Un deuxième facteur important peut être l’origine ethnique. Une étude utilisant un faible taux de folate sérique comme indicateur d’un taux élevé d’homocystéine a révélé un risque accru d’accident vasculaire cérébral chez les sujets noirs mais pas chez les sujets blancs.28

Troisièmement, l’hyperhomocystéinémie peut interagir avec d’autres facteurs de risque. Dans certaines populations, l’association entre hyperhomocystéinémie et maladie vasculaire était particulièrement forte chez les fumeurs2 et en présence d’hypertension26 ou de diabète sucré non insulino–dépendant.3 D’autres études ont montré que l’association de taux élevés d’homocystéine avec un infarctus du myocardique10 et un avc 7 était plus forte chez les sujets normotensifs que chez les sujets hypertendus. Nous avons constaté que chez les hommes âgés, le risque d’accident vasculaire cérébral était le plus faible chez les sujets normotensifs présentant de faibles taux d’homocystéine, alors qu’il était également augmenté chez les sujets souffrant d’hypertension, de taux élevés d’homocystéine, ou les deux. En revanche, nous n’avons observé aucune interaction entre la pression artérielle et les taux d’homocystéine en ce qui concerne les maladies coronariennes. L’âge peut être un autre facteur de risque qui modifie l’association entre le taux d’homocystéine et le risque cardiovasculaire. Nos données et études précédentes45 soulèvent la possibilité que des taux élevés d’homocystéine soient principalement liés à un infarctus du myocarde à un âge relativement jeune et à un infarctus récurrent, mais pas au tout premier infarctus à un âge avancé.

Pris ensemble, ces résultats soutiennent le concept selon lequel l’âge et d’autres facteurs de risque cardiovasculaire, au moins dans certaines populations, peuvent moduler l’association entre le taux d’homocystéine et le risque de maladie vasculaire. Cependant, la base biologique de ces effets est mal comprise et nécessite des recherches plus approfondies. En particulier, les résultats divergents en ce qui concerne l’interaction entre les taux d’homocystéine et la pression artérielle en relation avec une maladie cérébrovasculaire 2671618 ne sont pas faciles à expliquer. Nous soulignons que notre analyse de sous-groupe a été motivée par une étude précédente7 et donc planifiée à l’avance. Nos résultats suggèrent ainsi que, chez les hommes âgés, les effets de l’hypertension et de l’hyperhomocystéinémie sur le risque de maladie cérébrovasculaire ne se renforcent pas mutuellement.

Une limite importante de notre étude était qu’elle ne comprenait que des hommes. Par conséquent, la généralisation de nos résultats en ce qui concerne les femmes âgées reste incertaine. De plus, nous n’avions aucune donnée sur les taux de fibrinogène, un facteur ou indicateur de risque cardiovasculaire important qui a été lié aux taux d’homocystéine dans une étude.2429 Une seule1730 des études prospectives précédentes45678927 a inclus des taux de fibrinogène dans l’analyse, et cette question mérite donc un examen plus approfondi. De plus, l’interprétation de nos données a été entravée par le manque de connaissances sur l’évolution temporelle, les caractéristiques dose-réponse et la modulation par d’autres facteurs de risque des effets athérothrombotiques de l’homocystéine. Nos données suggèrent néanmoins fortement que les risques vasculaires associés à l’hyperhomocystéinémie chez les personnes âgées diffèrent de ceux des sujets plus jeunes. Une dernière limite est que notre étude manquait d’informations sur les déterminants possibles des niveaux d’homocystéine, notamment le statut vitaminique.11 Ce dernier, cependant, n’enlève rien à nos résultats sur le niveau d’homocystéine et le risque de maladie vasculaire.

Chez les personnes âgées, les niveaux élevés d’homocystéine sont dans une large mesure liés à un statut insuffisant en folate, en vitamine B12 et en vitamine B6.11 Comme des taux élevés d’homocystéine peuvent être réduits par un simple traitement à l’acide folique et à la vitamine B6 même en l’absence de carences de ces vitamines, 19 études sont maintenant nécessaires sur l’effet du traitement avec ces vitamines et avec la vitamine B12 sur les maladies cardiovasculaires non seulement chez les personnes d’âge moyen, mais aussi chez les personnes âgées.

Notes de bas de page