Recherche sur la Thérapie de Modification Génétique: Accélérer Vers une Guérison

Par Dominique Pichard, MD, Directeur scientifique, Rettsyndrome.org

Nous voulions vous expliquer ce travail incroyablement compliqué et en même temps vous faire savoir que nous avons ce qu’il vous faut.

Nous travaillons dur pour offrir une vie meilleure à vos proches atteints du syndrome de Rett. On pense que les plus grandes améliorations de la vie proviendront de traitements qui traitent le syndrome de Rett à sa cause profonde: mutations dans le gène de la protéine de liaison Méthyl-CpG 2 (MECP2). Les thérapies de modification génétique, une classe de traitements qui agissent en modifiant les gènes à l’intérieur des cellules du corps, peuvent faire exactement cela. En corrigeant le défaut MECP2, ces traitements pourraient transformer en permanence les cellules malades d’un patient atteint du syndrome de Rett en cellules saines. Espérons que cela arrêterait la progression de la maladie, éliminerait les symptômes et fournirait éventuellement un traitement curatif pour le syndrome de Rett. Aujourd’hui, les thérapies de modification génétique deviennent une réalité. De nombreux membres de notre communauté sont peut-être au courant du succès récent d’une thérapie génique de l’amyotrophie spinale (SMA).

Cette thérapie a surmonté l’un des principaux obstacles à la thérapie de modification génique du syndrome de Rett: l’apport de modifications génétiques aux cellules du cerveau. Cette réalisation nous rapproche beaucoup plus d’une thérapie de modification génétique pour le syndrome de Rett. Pourtant, beaucoup reste à faire pour assurer l’innocuité et l’efficacité d’un tel traitement. Nous ne connaissons toujours pas les conséquences de la modification du gène MECP2 mutant d’un patient. De plus, nous savons que bien que les mutations MECP2 provoquent le syndrome de Rett, une trop grande quantité de MECP2 peut entraîner un autre trouble. Ainsi, la modification de MECP2 nécessite un grand soin.

Heureusement, il existe de nombreuses façons d’aborder la thérapie de modification des gènes, y compris le remplacement des gènes (la méthode utilisée pour traiter la SMA), l’activation des gènes et l’édition de l’ARN. Rettsyndrome.org finance actuellement la recherche sur toutes ces approches.

Le remplacement génique fournit un MECP2 fonctionnel

Une façon de traiter le syndrome de Rett consiste simplement à donner aux cellules une copie de travail de MECP2. Le remplacement des gènes accomplit cette tâche en utilisant un vecteur de virus adéno-associé (AAV). Ce vecteur AAV non pathogène fonctionne comme un service de livraison. Il se déplace du site de son injection aux cellules du cerveau où il ajoute son « paquet” de gène MECP2 normal au contenu de ces cellules, remplaçant ainsi le mutant MECP2.

Avant que ce type de thérapie puisse être tenté chez l’homme, il doit être soigneusement testé sur un modèle animal. À cette fin, le Dr. Steven Gray à UT Southwestern, l’un de nos chercheurs précédemment financés, a aidé à développer des vecteurs AAV pour la livraison de MECP2 dans des modèles murins du syndrome de Rett. Certains de nos chercheurs actuellement financés font également des progrès dans cet espace, y compris la Dre Sarah Sinnett, chercheuse de nouvelle génération et ancienne chercheuse postdoctorale au laboratoire du Dr Gray.. Dr. Sinnett à UT Southwestern travaille pour savoir si le remplacement génique médié par l’AAV, combiné à un environnement enrichi ou à un programme d’exercice physique, entraîne de meilleurs résultats de traitement dans un modèle murin que le remplacement génique seul.

Pendant ce temps, le laboratoire du Dr Colleen Niswender à Vanderbilt s’attaque au problème du dosage du MECP2. Étant donné qu’une variété de mutations MECP2 peuvent causer le syndrome de Rett, son laboratoire teste si la dose optimale de MECP2 dépend de la mutation présente en utilisant un modèle murin. Les résultats de ces recherches éclaireront de manière critique la conception du traitement de remplacement génique le plus sûr et le plus bénéfique pour l’homme.

L’activation du gène utilise le bon MECP2 existant

Une autre façon de traiter le syndrome de Rett consiste à utiliser le gène MECP2 normal que possèdent déjà les cellules femelles. Vous avez peut-être entendu dire que le syndrome de Rett est un trouble lié à l’X. En effet, MECP2 est situé sur le chromosome X. Les femelles ont deux chromosomes X, tandis que les mâles ont un chromosome X et un chromosome Y. Un seul chromosome X peut être actif dans chaque cellule. Cela signifie que chez les femmes atteintes du syndrome de Rett, les cellules du corps sont mosaïques: certaines ont le gène MECP2 fonctionnel activé et d’autres ont le gène MECP2 non fonctionnel activé. L’autre chromosome X est toujours dans chaque cellule, mais il a été éteint.

Plusieurs de nos chercheurs travaillent à obtenir le bon gène MECP2 des femelles atteintes du syndrome de Rett ont déjà rallumé. Le laboratoire du Dr Jeannie Lee à l’Hôpital général du Massachusetts utilise une combinaison de médicaments pour activer tout le chromosome X autrement inactif. Dr. Le laboratoire de Kyle Fink à UC Davis profite des récentes percées dans la technologie d’édition de gènes, CRISPR, pour activer uniquement le gène MECP2 silencieux. Pendant ce temps, le Dr Chrystal Zhao du Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute déterminera si le blocage d’un régulateur du silençage du chromosome X entraîne une réactivation. Tous trois chercheurs testent leurs approches dans des modèles murins et des cultures cellulaires dérivées de patients atteints du syndrome de Rett pour accélérer tout succès à la clinique. Leur travail important aidera à identifier les meilleures méthodes pour libérer le potentiel du bon MECP2 d’une patiente.

L’édition de l’ARN corrige l’évolution du gène MECP2 défectueux

Alors que les mutations MECP2 provoquent le syndrome de Rett, c’est le produit protéique du gène MECP2 (plutôt que le gène lui-même) qui crée tous les problèmes. Le chemin vers la fabrication de cette protéine nécessite un intermédiaire d’ARN MECP2, ce qui offre la possibilité d’une autre intervention du syndrome de Rett.

Dr. Thorsten Stafforst à l’Université de Tübingen, l’un des Rettsyndrome.les nouveaux lauréats de l’org profitent de cette opportunité . Le but de ses recherches est de modifier l’ARN MECP2 mutant afin qu’il puisse en faire une protéine normale. Les cellules contiennent déjà des machines d’édition d’ARN. La recherche du Dr Stafforst vise simplement à diriger cette machinerie vers l’ARN MECP2 mutant comme une manière nouvelle et différente de traiter le syndrome de Rett.

Espoir d’une vie meilleure à l’horizon

Il faudra du temps pour évaluer ces différentes approches. Cependant, les récents succès de la recherche sur la thérapie de modification génétique nous rendent prudemment optimistes qu’un traitement transformateur du syndrome de Rett est à l’horizon. Pour aider nos proches dès que possible, nous à Rettsyndrome.org nous continuerons à chercher des traitements pour soulager les symptômes et améliorer la qualité de vie en attendant que cette recherche contribue à créer un monde sans syndrome de Rett.

« Nous continuons d’explorer des approches pour traiter le syndrome de Rett par thérapie génique, et cet avenir s’annonce plus prometteur. C’est grâce à une bourse de RSO en 2007 que j’ai commencé à travailler sur la thérapie génique pour le syndrome de Rett, ce pour quoi je serai toujours reconnaissant.”
~ Dr. Steven Gray