Linzess: az irritábilis bél szindrómával összefüggő székrekedés új kezelési lehetősége

a székrekedés a leggyakoribb gyomor-bélrendszeri (GI) panasz az Egyesült Államokban, amely a lakosság 2-28% – át érinti.1 bár általában viszonylag jóindulatú, az állapot súlyos lehet, és negatívan befolyásolhatja a beteg életminőségét, valamint a napi tevékenységek elvégzésének képességét és az Általános munkatermelékenységet.2

a székrekedés jelentős gazdasági terhet jelent az amerikai egészségügyi rendszer számára.3,4 a székrekedés különböző etiológiájú lehet, és a székrekedéshez kapcsolódó betegségek és állapotok nehezen diagnosztizálhatók és kezelhetők.3

a hashajtók a székrekedés öndiagnosztizáló betegek kezelésének alappillérei. Újabban újabb gyógyszereket hagytak jóvá székrekedés kezelésére irritábilis bél szindrómával (IBS) és krónikus idiopátiás székrekedéssel együtt.3

irritábilis bél szindróma
az IBS 25-55 millió embert érint az Egyesült Államokban, többségük nő. Az IBS-t gyakran székrekedés dominánsnak, hasmenés dominánsnak vagy a székrekedés és a hasmenés váltakozó mintázatának nevezik. Ezen típusok mindegyike az IBS-ben szenvedő emberek körülbelül 33% – át teszi ki.5

becslések szerint 13 millió amerikainak van székrekedéssel járó IBS-je, amelyet krónikus GI-rendellenességnek tekintenek, amelynek tünetei elég súlyosak lehetnek ahhoz, hogy veszélyeztethessék a napi tevékenységek elvégzésének képességét.

a székrekedéssel járó IBS jelentős gazdasági terhekkel jár, amelyek az ellátás közvetlen költségeihez és a közvetett költségekhez kapcsolódnak, beleértve a csökkent foglalkoztatást és a munka termelékenységét.6

az IBS-hez kapcsolódó tünetek közé tartozik a székletürítéssel járó visszatérő hasi fájdalom vagy a bél szokásainak megváltozása a rendellenes székletürítés jellemzőivel, amelyek magukban foglalhatják a hasmenést, a túlzott puffadást és a normálnál keményebb vagy lazább székletet (kemény széklet a >a bélmozgások 25% – A és a lágy/vizes széklet a <25%).5

az IBS Róma III kritériumai szerint az IBS tünetei visszatérő hasi fájdalommal vagy kellemetlenséggel járnak, valamint a bél szokásainak jelentős változása legalább 6 hónapig, a tünetek legalább 3 napon belül legalább 3 hónapon belül jelentkeznek.7 Az IBS diagnózisához a következő tünetek közül kettőnek vagy többnek kell jelentkeznie:

• a fájdalmat a bélmozgás enyhíti7
• a fájdalom kezdete a széklet gyakoriságának változásával kapcsolatos7
• a fájdalom kezdete a széklet megjelenésének megváltozásával függ össze.3

az IBS okai nem teljesen ismertek. Az IBS javasolt okai közé tartoznak a bélmozgási problémák, a vastagbél túlérzékenysége, a neurotranszmitterek diszregulációja, valamint a hormonális tényezők. Ezen feltételezett okok egyikét sem sikerült biztosan megállapítani. Az IBS kiváltói közé tartoznak a speciális ételek, gyógyszerek, gáz vagy széklet jelenléte, valamint az érzelmi stressz.

krónikus idiopátiás székrekedés
a krónikus idiopátiás székrekedés funkcionális rendellenesség, amelynek nincs azonosított anatómiai vagy fiziológiai oka. A krónikus idiopátiás székrekedést nem enyhíti a szokásos terápia. A krónikus idiopátiás székrekedés a hiányos bélmozgás és a kemény széklet érzésével is járhat. A székrekedéssel járó IBS-től eltérően a krónikus idiopátiás székrekedésben szenvedő betegeknek nincs elsődleges tünete a fájdalomnak.

a Róma III a krónikus idiopátiás székrekedés diagnosztikai kritériumai közé tartozik a következő tünetek 2. évének kezdete legalább 6 hónapig7:

• erőlködés a bélmozgások legalább 25% – ánál
• csomós vagy kemény széklet a bélmozgások legalább 25% – ában
• hiányos evakuálás érzése az idő legalább 25% – ában
• anorectalis elzáródás/elzáródás érzése az idő legalább 25% – ában
• kézi manőverek a bélmozgások legalább 25% – ának megkönnyítésére
• hetente kevesebb, mint 3 bélmozgás.

a székrekedés kezelésére használt gyógyszerek a hashajtókat gyakran használják krónikus idiopátiás székrekedés kezelésére, a krónikus idiopátiás székrekedésben szenvedő betegek 16-40% – ánál hashajtók alkalmazásával; a betegek legalább 66% – A használta őket legalább havonta.8 azonban sok beteg elégedetlen a hashajtókkal, mint kezeléssel, és ezek a szerek nem célozzák meg a székrekedéssel járó patofiziológiai rendellenességeket.8

az elmúlt évtizedben a krónikus idiopátiás székrekedés kezelésére kifejlesztett újabb gyógyszerek közé tartozik a prukaloprid (Resolor) és a lubiprostone (Amitiza). A hashajtók és ezen újabb szerek randomizált, kontrollált vizsgálatainak metaanalízise 2010-ben azt mutatta, hogy a hashajtók (a laktulóz kivételével) és az újabb szerek hatékonyabbak voltak a placebónál a krónikus idiopátiás székrekedés kezelésében.9 a legutóbbi szer jóváhagyott végén 2012.10

Linzess kap FDA jóváhagyást
Linaclotide (Linzess; Ironwood Pharmaceuticals / Forest Laboratories) 2012 decemberében hagyta jóvá az amerikai Food and Drug Administration (FDA) felnőttek székrekedésének kezelésére IBS vagy krónikus idiopátiás székrekedés esetén. A linaklotid jóváhagyása a felnőttek kezelésére korlátozódik; a gyógyszer nem alkalmazható gyermekgyógyászati betegeknél vagy 17,10 évesnél fiatalabb betegeknél

a Linaklotid az egyetlen FDA által jóváhagyott guanilát-cikláz-C (GC-C) agonista, amely lokálisan hat a béltraktusban. Ezenkívül a linaklotid az első új FDA által jóváhagyott kezelési lehetőség székrekedésben szenvedő felnőttek számára 6 év alatt.

hatásmechanizmus
úgy gondolják, hogy a Linaklotid 2 mechanizmuson keresztül fejti ki hatását. A gyógyszer kötődik a gc-C receptorhoz a bélhámon belül. A GC-C aktiválása a bélfolyadék fokozott szekréciójához, majd a bélrendszeren keresztül történő átjutáshoz, valamint a csökkent zsigeri fájdalomhoz vezet, amelyet a fájdalom észlelésében részt vevő szenzoros idegek csökkent aktivitása közvetít.5

adagolás
a naponta egyszer bevett linaklotid orális kapszuláról kimutatták, hogy enyhíti a székrekedéssel járó IBS-hez társuló fájdalmat és székrekedést, valamint a krónikus idiopátiás székrekedésben szenvedő betegeknél megfigyelt kemény székletet. Az ajánlott adag 290 mcg székrekedéssel járó IBS esetén, 145 mcg krónikus idiopátiás székrekedésben szenvedő betegeknél.11 A Linaklotidot naponta egyszer egészben, üres gyomorra kell lenyelni, az előírás szerint.11

klinikai vizsgálati adatok Linaklotiddal
randomizált, placebo-kontrollos, összesen több mint 2800 felnőtt bevonásával végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a linaklotid enyhítette a hasi fájdalmat az obstipatio-domináns IBS-ben szenvedő betegeknél, és javította a bélmozgások gyakoriságát ezeknél a betegeknél, valamint a krónikus idiopathiás székrekedésben szenvedő betegeknél.11

1.és 2. Vizsgálat: IBS székrekedéssel két kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált, multicentrikus vizsgálat igazolta a linaklotid hatékonyságát az IBS székrekedéssel járó tüneteinek kezelésében. Az 1.és a 2. vizsgálatba 800, illetve 804 beteget vontak be, akik megfeleltek az IBS Rome II kritériumainak, és randomizálták őket napi egyszeri 290 mcg linaklotid vagy placebo kezelésre.11

Az első 12 hétben mindkét vizsgálat azonos mintázatú volt; ezt követően az 1.vizsgálat egy 4 hetes randomizált megvonási időszakot tartalmazott, a 2. Vizsgálat pedig további 14 hétig, összesen 26 hétig folytatta a kettős-vak kezelést.

1. táblázat

a hatásosság a válaszadói elemzéseken és a kiindulási értékhez viszonyított változásokon alapult, az egyes betegnaplók alapján. A hatásossági végpontok között szerepelt a terápiás válasz elemzése a kezelés első 12 hetéből legalább 9-re, illetve a kezelés első 12 hetéből legalább 6-ra vonatkozóan (1.táblázat). Mindkét végpont, amely összetett volt, az átlagos hasi fájdalom legalább 30% – os csökkenését és a teljes spontán bélmozgás növekedését tette szükségessé a kiindulási értékhez képest. Az összes hatásossági végpont tekintetében A 290 mcg linaklotidra reagáló betegek százalékos aránya statisztikailag jobb volt a placebóhoz képest.

az 1.vizsgálatban a linaklotid-csoport 12,1% – a és az 5.A placebót kapó betegek 1%—a legalább 9-12 héten át teljesítette a kombinált válasz elsődleges végpontját-a hasi fájdalmat és a teljes spontán bélmozgásra adott választ. A 2. vizsgálatban a százalékos arány 12,7%, illetve 3,0% volt a válasz szempontjából legalább 9/12 héten keresztül. A legalább 6/12 hetes hatékonysági válaszarány tekintetében az 1. vizsgálatban a kombinált válaszarány 33,6% volt a linaklotid csoportban és 21,0% a placebo csoportban. A 2. vizsgálatban 33,7%, illetve 13,9% reagált legalább 6/12 héten belül.11

mindegyik vizsgálatban a hasi fájdalom és a teljes spontán bélmozgás gyakorisága javult a kezelés első 12 hetében. A linaklotid alkalmazása a hasi fájdalom egyértelmű javulását mutatta a placebóhoz képest a kezelés első hetében. A linaklotid maximális hatását a 6-9.héten figyelték meg, és a vizsgálatok befejezéséig fennmaradtak. A 12. héten egy 11 pontos fájdalomskála szerint a linaklotid és a placebo közötti átlagos különbség mindkét vizsgálatban 1 pont volt. A kezelés első hetében kedvező hatást figyeltek meg a teljes spontán bélmozgásra, és a 12.héten a kiindulási értékhez képest a teljes spontán bélmozgás gyakoriságának változása mindkét vizsgálatban a linaklotid és a placebo közötti körülbelül heti 1, 5 teljes spontán bélmozgás különbsége volt.

az 1.vizsgálatban a 4 hetes beépített randomizált megvonási időszak alatt a linaklotiddal kezelt betegeknél, akiket ezután placebóra állítottak át, a hasi fájdalom súlyossága és a teljes spontán bélmozgás visszatért a kiindulási szintre. Ezzel szemben a placebo-karon a linaklotidra újra randomizált betegek a teljes spontán bélmozgás gyakoriságának növekedését és a hasi fájdalom hasonló szintjét tapasztalták, mint azoknál a betegeknél, akiket linaklotidra randomizáltak a kezelési időszak alatt.

3.és 4. vizsgálat: krónikus idiopátiás székrekedés két kettős-vak, placebo-kontrollos, randomizált, multicentrikus klinikai vizsgálat igazolta a linaklotid hatékonyságát krónikus idiopátiás székrekedésben szenvedő felnőtteknél. A 3.és 4. vizsgálatba 642, illetve 630 beteget vontak be, és randomizálták őket 145 mcg linaklotiddal, 290 mcg linaklotiddal vagy placebóval történő kezelésre, mindezt naponta egyszer.10 minden beteg teljesítette a funkcionális székrekedés módosított Róma II kritériumait. A székrekedésben szenvedő IBS-ben szenvedő betegeket, valamint a sürgősségi ellátást igénylő székletürítést igénylő betegeket kizárták a 3.és 4. 11.

3. és 4. vizsgálatból. A 3. vizsgálat további 4 hetes Élelmezés-egészségügyi várakozási időt is tartalmazott. Az 1.és a 2. vizsgálathoz hasonlóan a hatásosság a betegek napi naplóinak megfelelően az Általános válaszadói elemzéseken és a kiindulási végpontokhoz viszonyított változásokon alapult. A linaklotid magasabb dózisa (azaz 290 mcg) ezekben a vizsgálatokban nem nyújtott semmilyen előnyt a 145 mcg napi dózishoz képest, ezért a 145 mcg napi adagot tekintették a megfelelő és ajánlott adagnak.

2. táblázat

mindkét vizsgálatban a linaklotidra teljes spontán bélmozgással reagáló betegek aránya szignifikánsan nagyobb volt a javasolt linaklotid adag mellett, mint a placebo mellett. Az általános válasz kritériumai a következők voltak: legalább 3 teljes spontán bélmozgás és legalább 1 teljes spontán bélmozgás növekedése a kiindulási értékhez képest 9/12 héten keresztül (2.táblázat).

nemkívánatos események és óvintézkedések
A Linaklotid nem alkalmazható 17 év alatti gyermekek vagy a gyomor-bél traktus ismert vagy feltételezett elzáródása esetén.11

3. táblázat

az 1., 2., 3. és 4. vizsgálat összesített adatai azt mutatják, hogy a linaklotiddal kapcsolatos leggyakoribb mellékhatás a hasmenés volt. Ezekben a klinikai vizsgálatokban a linaklotiddal kezelt betegek 2%-ánál fordult elő súlyos hasmenés, hasonló incidenciával a székrekedésben szenvedő IBS-ben szenvedő és a krónikus idiopátiás székrekedésben szenvedő betegeknél (3.táblázat).11

az összesített IBS-székrekedés pivotális vizsgálatokban hasmenést jelentettek a linaklotidot kapó betegek 20%-ánál és a placebót kapó betegek 3%-ánál. Súlyos hasmenést jelentettek a betegek 2% – ánál, illetve 1% – ánál. A hasmenéssel összefüggő kezelés megszakítása a linaklotidra randomizáltak 5% – ánál fordult elő, szemben a placebo csoport <1% – ával.

az összesített krónikus idiopátiás székrekedés vizsgálatokban a linaklotiddal kezelt betegeknél a hasmenés volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás (16% vs.a placebóval kezelt betegek 5%-a). Súlyos hasmenést 2% – ban, illetve kevesebb, mint 1% – ban jelentettek. A hasmenés okozta kezelés megszakítását 5% – ban, illetve kevesebb, mint 1% – ban jelentették.11

következtetés
Az IBS-szel vagy a krónikus idiopátiás székrekedéssel járó székrekedés emberek millióit érinti, és nehéz lehet kezelni. A linaklotid az első orális gyógyszer, amelyet az FDA az elmúlt 6 évben jóváhagyott székrekedéssel járó IBS-ben szenvedő betegek vagy krónikus idiopátiás székrekedésben szenvedők kezelésére. Ez a jóváhagyás új kezelési lehetőséget ad ehhez a 2 betegpopulációhoz azáltal, hogy csökkenti a krónikus idiopátiás székrekedéssel járó hasi fájdalmat és javítja a teljes spontán bélmozgást mindkét betegcsoportban.

1. Drossman DA, Li Z, toner BB, et al funkcionális bél rendellenességek. Az egészségi állapot és a betegség súlyossági indexének multicentrikus összehasonlítása. Dig Dis Sci. 1995;40:986-995.
2. Sweeney M. székrekedés diagnózis és kezelés. Otthoni Gondozás Biztosított. 1997;2:250-255.
3. Johanson JF. A krónikus székrekedés kezelési lehetőségeinek áttekintése. MedGenMed. 2007;9:25.
4. Harris LA. A krónikus székrekedés előfordulása és következményei. Manag Ellátás Felület. 2005;18:23-30.
5. Quigley EMM, Tack J, Chey WD, et al. Randomizált klinikai vizsgálatok: linaklotid 3. fázisú vizsgálatok IBS-C-ben-az Európai Gyógyszerügynökség által meghatározott végpontokon alapuló, előre meghatározott analízis. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37:49-61.
6. Longstreth GF, Wilson A, Knight K, et al. Irritábilis bél szindróma, egészségügyi ellátás használata, és a költségek: egy amerikai kezelt ellátás szempontjából. Am J Gastroenterol. 2003;98:600-607.
7. Longstreth GF, Thomson WG, Chey WD, et al. Funkcionális bél rendellenességek. Gasztroenterológia. 2006;130:1480-1491. .
8. Wald A, Scarpignato C, Mueller-Lissner S, et al. Multinacionális felmérés a hashajtó használat előfordulásáról és mintáiról Az önmeghatározott székrekedésben szenvedő felnőttek körében. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28:917-930.
9. Ford AC, Suares NC. A hashajtók és a farmakológiai terápiák hatása krónikus idiopátiás székrekedésben: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Megérzés. 2011;60:209-218.
10. US Food and Drug Administration. Az FDA jóváhagyja Linzess-t. www.fda.gov/news események / hírszoba/sajtóközlemények / ucm317505.htm. Hozzáférés December 12, 2012.
11. Linzess . St Louis, MO: Forest Laboratories, Inc; 2012. augusztus.