Protein S
Protein S hiány
a Protein S egy K–vitamin-függő plazma glikoprotein (635 aminosav; Mr, 70 kDa), amelyet elsősorban a májban, de a herék endothel sejtjeiben, megakariocitáiban és Leydig sejtjeiben is szintetizálnak.A 362 Protein S A VIIIa faktor és a VA faktor aktivált protein C által közvetített inaktiválásának nemenzimatikus kofaktora. Ezenkívül a protein S aktiválhatja a protein C-független antikoaguláns aktivitást azáltal, hogy közvetlenül kötődik és gátolja a VIIIa faktort a tenáz komplexben, valamint a VA és Xa faktort a protrombináz komplexben. A molekula N-terminálja egy Gla doménből, egy aromás gyűrűs aminosav doménből, egy trombinérzékeny régióból és négy epidermális növekedési faktor-szerű doménből áll, míg a C–terminális vég egy nemi hormont kötő globulinszerű domént tartalmaz, nem pedig egy szerin proteáz domént. Az összes plazmafehérje körülbelül 60-70% – a kering nem kovalens kötéssel az 1-ben : 1 sztöchiometria egy komplement szabályozó fehérjéhez, a C4b-kötő fehérjéhez (C4bp), és inaktív. A maradék szabad protein S-ként kering (plazmakoncentráció, 150 nmol / L), a plazma felezési ideje 96 óra.
a protein S (PROS1) gén a 3.kromoszóma rövid karján található (3p11.1-3p11.2), és 15 exonból áll, amelyek 80 kb-ot ölelnek fel. Ezen kívül van egy protein S pszeudogén (PS), 96,5% – os homológiával a PSa-hoz, amely a PROS1 4 centiméteres szervein belül található. A veleszületett protein S hiány autoszomális domináns rendellenességként öröklődik, változó penetrációval. A protein S hiány prevalenciája a normál populációban körülbelül 200/100 000 (lásd a 14-3.táblázatot).
a teljes és a szabad plazmafehérje s antigénszint alapján a protein S hiányt kezdetben három fenotípusba sorolták; mindhárom csökkentette a protein S aktivitását. Az I. típusú protein S hiány csökkent össz-és szabad protein S antigénszintből állt,a 363,364 típusú II normál teljes és szabad protein S antigénszintből állt, a III típusú pedig normál teljes protein S antigénszintből, de csökkent szabad protein S antigénből. Típusú fenotípusú egyének mindössze 44% – ában azonosítottak mutációkat, ami felveti annak lehetőségét, hogy ezen esetek némelyike szerzett rendellenességeket jelent.365 366 újabb tanulmány kimutatta, hogy sok III-as típusú hiányban szenvedő betegnek ugyanaz a molekuláris hibája van, mint az I-es típusú hiánynak, és hogy a c4bp+, de nem a protein S életkorral összefüggő növekedése a III-as típusú fenotípushoz vezet.265 362 a protein S-hiányos betegek körülbelül kétharmadának van I. típusú fenotípusa, egyharmadának pedig III. típusú fenotípusa; a II. típusú fenotípus meglehetősen ritka. Mivel azonban a legtöbb laboratórium korábban ingyenes protein S antigénvizsgálattal szűrte a protein S hiányt, valamint az összes protein S antikoaguláns aktivitás mérésére való képtelenség miatt a II.típusú protein S hiány valódi prevalenciája nem ismert.
a plazmafehérje s (pl. aktivált protein C kofaktor) aktivitási vizsgálatok módosított APTT – vagy PT-alapú vizsgálatok, amelyekben a beteg protein S szintje egyenesen arányos a protein S kofaktor aktivitásával az aktivált protein C által közvetített alvadási idő megnyúlásában. Az APTT-alapú funkcionális protein S vizsgálat során a beteg plazmáját protein S–hiányos plazmában hígítják, rögzített mennyiségű aktivált protein C-t és VA faktort adnak hozzá, és megmérik az alvadási időt. A PT-alapú vizsgálatokat hasonlóan hajtják végre, vagy a beteg natív C proteinje protac hozzáadásával aktivált C proteinné alakulhat át. A korai generációs vizsgálatok hamisan alacsony protein S aktivitási értékeket adtak aktivált protein C rezisztencia, az V faktor Leiden mutáció vagy megnövekedett II faktor (protrombin), VII vagy VIII aktivitás jelenlétében. Ezenkívül a heparin vagy a lupus antikoaguláns által okozott kiindulási APTT meghosszabbítása a vizsgálati eredményeket értelmezhetetlenné teszi. A vizsgálatok újabb változatai kevésbé érzékenyek az ilyen interferenciára, mivel a beteg plazmája nagyobb mértékben hígul a fehérje S-hiányos plazmában, megnövekedett mennyiségű va faktor hozzáadása, valamint hexadimetrin-bromid (Polibrén) felvétele a heparin hatás semlegesítése érdekében. Azonban a VIII-as faktor fokozott aktivitása (amint az akut trombózis vagy az akut fázis reakció bármely más oka esetén fordul elő) még mindig hamisan alacsony protein S aktivitást okozhat APTT-alapú vizsgálatokkal.
a plazmafehérje s fehérjeszintjének korai vizsgálata általában az összes protein S antigént ELISA-val mérte. A szabad protein S antigénszinteket a plazma felülúszóban mértük, miután az S–C4b-kötő protein komplexeket 3,75% polietilénglikollal 6000 kicsapták. Az újabb vizsgálatok közvetlenül, polietilénglikol kicsapódás nélkül mérik a szabad protein S antigénre specifikus monoklonális Elisa antitest alkalmazásával.
a protein S aktivitásának vagy a szabad protein S antigén szintjének vizsgálata használható a protein S hiányának kezdeti vizsgálatához.362 a protein S aktivitásának szűrővizsgálata azonosíthatja a II. típusú protein S hiányt, amelyet egy szabad protein S antigén vizsgálat hiányozna. A protein S aktivitási vizsgálatok azonban még mindig potenciális interferenciáknak vannak kitéve, ezért kezdeti vizsgálatként óvatosan kell őket alkalmazni. Az alacsony protein S aktivitást a szabad protein S antigén vizsgálatával kell igazolni. Ha a kezdeti protein S teszt eredménye bármelyik módszerrel alacsony, a megállapítást egy másik mintán kell megerősíteni, miután megbizonyosodtunk arról, hogy a protein S hiány minden lehetséges szerzett okát kizárták vagy korrigálták. A protein S-hiányos családtagok retrospektív kohorsz vizsgálatában csak azok a rokonok voltak fokozott vénás trombózis kockázatával, akiknek a szabad protein S szintje az 5.percentilis alatt volt (és különösen a 2,5 percentilis alatt).367 ez a határérték messze a normál referenciatartomány alsó határa alatt volt. A teljes protein S antigénszint rutinszerű vizsgálata szükségtelen, de hasznos lehet, ha a szabad protein S antigénszint és/vagy protein S aktivitás alacsony.
az újszülöttkori protein S szint a normál felnőtt szint körülbelül 35% – A, és körülbelül 1 éves korra felnőtt szintre emelkedik.A 362 Protein S szint általában alacsonyabb a premenopauzás nőknél, mint a posztmenopauzás nőknél, és a szint az életkorral növekszik mind a férfiak, mind a nők esetében. A K-vitamin-hiány, az orális (K-vitamin-antagonista) antikoagulánsok, a májbetegség, az akut trombózis,a 368 szepszis, az ICF/DIC, a HIV-fertőzés,a 369 és az L-aszparagináz-kezelés, valamint az orális fogamzásgátlók alkalmazása, a terhesség és az ösztrogén-kezelés csökkenti a szinteket nőknél. Bár a teljes protein S antigén mérése általában megnövekedett nephrosis szindrómában szenvedő egyéneknél, a szabad protein S antigénszint és a protein S aktivitás csökkenhet a szabad protein S elvesztése és a C4b-kötő fehérje szintjének emelkedése miatt.360 azoknál a betegeknél, akik stabil antikoagulációs állapotot értek el a warfarinon, a veleszületett protein S hiány gyanúja felmerülhet, ha a protein S aktivitása disszonánsan csökken a II–es faktor (protrombin) aktivitásához képest, amely egy K-vitamin-függő zimogén, hasonló plazma felezési idővel. A végleges diagnózis azonban ismételt méréseket igényel, miután a beteg legalább 4-6 hétig, lehetőleg hosszabb ideig abbahagyta a warfarin szedését. Ha a trombotikus diatézis súlyossága miatt nem lehet abbahagyni a warfarint, akkor ilyen vizsgálatokat lehet végezni, amíg a beteg heparin-terápiát kap, amely nem változtatja meg a szabad protein S antigénszintet. A családi vizsgálatok hasznosak lehetnek a veleszületett protein S hiány diagnózisának megerősítésében is. Mind az első életidő (incidencia), mind a visszatérő vénás thromboembolia incidenciáját és relatív kockázatát a 14-3.táblázat tartalmazza.