szérum homocisztein, valamint a szívkoszorúér-betegség és cerebrovascularis betegség kockázata idős férfiakban

fiatal és középkorú személyeken végzett több mint 20 keresztmetszeti123 és 3 prospective456 vizsgálat kimutatta, hogy a magas homociszteinszint a myocardialis infarctus és stroke fokozott kockázatával jár. Ezek a társulások gyengék voltak7 vagy hiányoztak89 2 másik prospektív vizsgálatban és egy hosszabb nyomon követésben10 a Physicians ‘ Health vizsgálatban, 4 azonban, és a legtöbb prospektív vizsgálatban gyengébb összefüggéseket figyeltek meg az életkor növekedésével.45710

a magas homociszteinszint különösen gyakori az idősek körében, 11 de nincsenek populáción alapuló adatok a homociszteinről és a myocardialis infarctus vagy stroke kockázatáról időseknél. Ezért megvizsgáltuk ezeket a kérdéseket a Zutphen Idős tanulmány, népességalapú prospektív vizsgálat idős férfiaknál.

módszerek

betegek

a Zutphen idősek vizsgálata az idős férfiak krónikus betegségeinek kockázati tényezőinek longitudinális vizsgálata. Ez a holland hozzájárulás kiterjesztése a hét ország tanulmányához. A tanulmány 1960-ban kezdődött 878, akkor 40-59 éves férfi kohorszával, akik legalább 5 évig éltek Zutphenben, Hollandia keleti részén.12 1985-ben az eredeti kohorsz 555 embere még életben volt, és új vizsgálatokra hívták meg őket, valamint egy további véletlenszerű minta, amely 711 azonos korcsoportba tartozó, Zutphenben élő férfit tartalmazott, akik nem voltak az eredeti kohorsz részei. A megkérdezettek 74% – a (939/1266) lépett be a vizsgálatba: 62-en költöztek vagy nem tudtak elérni, 109-et súlyos betegség miatt nem lehetett megvizsgálni, 156-an pedig elutasították. Teljes információ állt rendelkezésre 878 64-84 éves férfi esetében.

kiindulási Értékelés

a kiindulási vizsgálatra 1985 márciusa és júniusa között került sor.12 röviden, a testtömeg-indexet súly (kg)/magasság (m)2 . A szisztolés és diasztolés (Korotkoff V. fázis) vérnyomást két példányban, random-nulla vérnyomásmérővel mértük, a férfiak hanyatt feküdtek. A hipertóniát úgy határozták meg, hogy a szisztolés vérnyomás 160 Hgmm, a diasztolés vérnyomás 95 Hgmm, és/vagy vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása. A diagnózis a szívinfarktus szükséges 2 vagy több a következő 3 kritérium: >20 percig tartó súlyos mellkasi fájdalom, amely nyugalmi állapotban nem szűnt meg, az elektrokardiográfia jellemző változásai és specifikus enzimszint-emelkedés. A stroke-ra vonatkozó információkat szabványosított kérdőívvel gyűjtöttük össze. Minden diagnózist a kórházi mentesítési adatokkal és az alanyok háziorvosainak, valamint stroke esetén neurológusainak írásbeli információival ellenőriztek.

a vénás vérmintákat nem koptató állapotban kaptuk. A mintákat 60 perc elteltével centrifugáltuk, ami elegendő ahhoz, hogy megakadályozzuk a szérum homocisztein emelkedését, amely az eritrociták által a homocisztein ex vivo generációjából származik.13 szérumot tároltak -20 CC-n, és 1995-ben vizsgálták. A teljes (Szabad plusz fehérjéhez kötött) homociszteinszint stabil a szérumban vagy a plazmában, amelyet legalább 10 évig tárolnak.814 a szérum teljes homociszteint a korábban részletesen leírtak szerint mértük.15 az intra-assay és interassay variációs együtthatók 2,1% és 5,1%. Mivel a rendelkezésre álló szérum mennyisége korlátozott volt, csak 64 878 mintában végeztünk ismétlődő vizsgálatokat (átlagos különbség, 6,0%). A szérum homocisztein szintjét következésképpen egész számként adják meg. A szérum össz-és HDL-koleszterint standard módszerekkel határoztuk meg.12 A szérum kreatininszintet egy módosított Jaffi-módszerrel határoztuk meg.

nyomon követés

információ létfontosságú állapotát December 31, 1994, kaptunk. A halálokokra vonatkozó információkat az alapértékelés és 1990 júniusa között bekövetkezett halálesetekre vonatkozó holland statisztikai adatokból, az alanyok háziorvosaitól pedig az azt követően bekövetkezett halálesetekről szerezték be. A halálokokat a betegségek nemzetközi osztályozásának (ICD) 9.felülvizsgálata szerint egyetlen orvos kódolta. Mivel az idősek halálának okát gyakran nehéz meghatározni, mind az elsődleges, mind a másodlagos halálokokat figyelembe vették az elemzésekben. A szívkoszorúér-betegség és a cerebrovascularis betegség okozta halált a 410-414-es és a 430-438-as ICD-kódok határozták meg. A myocardialis infarctus és a stroke előfordulására vonatkozó információkat a kiindulási értékelés és 31. December 1994 között 1990-ben (a kiindulási értékeléshez hasonló értékelésen; lásd fent), 1993-ban és 1995-ben (a Rose kérdőív holland fordítása a myocardialis infarctusra és egy standardizált kérdőív a stroke-ra) nyerték. A myocardialis infarctust és stroke-ot minden esetben a fent leírtak szerint határozták meg (lásd a kiindulási értékelést). A nem válaszolók esetében a súlyos krónikus betegségekre vonatkozó információkat egy szabványosított nem válasz kérdőívből nyerték ki, amelyet maguk az alanyok vagy legközelebbi rokonuk vagy gondozójuk töltöttek ki. Az “első” myocardialis infarctust vagy stroke-ot halálos vagy nem halálos myocardialis infarctusként vagy stroke-ként határozták meg, mivel a kiindulási időpontban nem fordult elő myocardialis infarctus vagy stroke. Minden diagnózist kórházi mentesítési adatokkal és az alanyok háziorvosainak írásbeli információival ellenőriztek, és 2 orvos kódolta őket.

statisztikai módszerek

SAS statisztikai programokat használtunk az elemzésekhez (SAS Institute Inc, 1989, 6.08 verzió). Minden teszt 2 oldalas volt. A p<0, 05 értékeket statisztikailag szignifikánsnak tekintették. Az alanyokat a homocisztein szint tertilei szerint kategorizálták. A kiindulási jellemzőik különbségeit ezután ANOVA-val értékelték a normál eloszlású változók esetében, a Kruskal-Wallis-teszt a ferde eloszlású változók esetében,valamint egy átfogó kategorikus változók esetében az általános elemzéssel. Az események arányát úgy számítottuk ki, hogy az esetek számát elosztottuk a megfigyelési időszakok összegével. Logisztikai regressziós analízist alkalmaztak a myocardialis infarctus és a stroke prevalenciájával való összefüggések vizsgálatára. Cox arányos veszély (túlélés) analízisét használták a mortalitás kimenetelével, valamint az első myocardialis infarctus és stroke előfordulási gyakoriságával való összefüggések vizsgálatára. A legmagasabb tertilt összehasonlítottuk a 2 alsó tertillel, ha szükséges, hogy elkerüljük a (közel) üres cellákat, így a relatív kockázat (RR) megbízható becslésének képtelenségét. Az interakciós kifejezéseket 0,10 szinten vizsgáltuk. Három személy költözött, és elveszett a nyomon követés. A költözés dátumát használták (cenzúrázott) végpont dátumként. Eltérő rendelkezés hiányában a kiigazított elemzések azok, amelyekben figyelembe veszik a főbb kockázati tényezők hatásait, azaz az életkorot, a testtömeg-indexet, a szisztolés vérnyomást, az össz-és HDL-koleszterint, a cukorbetegséget és a dohányzási szokásokat.

úgy döntöttünk, hogy az alanyokat a homocisztein szint tertilei szerint kategorizáljuk, mert az alternatív megközelítés, azaz a homocisztein folyamatos változóként történő túlélési elemzése feltételezi, hogy a homocisztein szint és az érrendszeri betegségek kockázata közötti kapcsolat lineáris. Nem világos, hogy ez a feltételezés helyes-e, 12345678910161718, de összehasonlításképpen a fenti elemzéseket homociszteinnel folytonos változóként megismételtük.

eredmények

kiindulási érték

a kiindulási érték átlagos homociszteinszintje 15,8 (6,2) volt. Az 1. ábra a homociszteinszint eloszlását mutatja. A homocisztein-szint prevalenciája a 16., 17. és 18., 37,8%, 30,5% és 25,1% volt. Az 1.táblázat azt mutatja, hogy a magasabb homociszteinszint az életkor növekedésével, a HDL-koleszterin alacsonyabb szintjével, a szérum kreatininszint emelkedésével, a jelenlegi dohányzással, valamint az anamnézisben myocardialis infarctussal és stroke-kal társult. A myocardialis infarctus és a stroke összefüggései a főbb kockázati tényezők kiigazítása után is fennmaradtak (lásd statisztikai módszerek). A myocardialis infarctus esetében a második és a harmadik tertilis esetében az elsővel összehasonlítva a korrigált esélyarány (ORs) 1,28 (95% – os konfidencia intervallum , 0,76-2,15) és 1,81 (95% – os CI, 1,07-3,08; p a trend esetében 0,03) volt. A stroke esetében ezek a legkülső régiók 1,74 (95% – os CI, 0,63-4,83) és 4,61 (95% – os CI, 1,79-11,89; p a trend esetében 0,002) voltak.

követés

szívkoszorúér-betegség esetén a halálozási arány 100 személyévre 1,45 (98/878) volt. A legmagasabb volt azoknál a betegeknél, akiknek a homociszteinszintje a legmagasabb tertilisben volt (2.táblázat; 2a ábra). Ez a kockázat a kiigazítás után csökkent (P trend, 0.09), és tovább csökkent, amikor az elemzésbe potenciális zavaróként bevontuk a kiindulási myocardialis infarctus anamnézisét (korrigált RRs a második és a harmadik tertilis esetében az elsőhöz képest, 1,11 és 1,42 ; p a trend esetében 0,20). (Vegye figyelembe, hogy egy ilyen elemzés túlzott kiigazítást eredményezhet, ha a miokardiális infarktus kórtörténete köztes az okozati úton, amely összekapcsolja a magas homociszteinszintet egy későbbi halálos miokardiális infarktussal.) Az első miokardiális infarktus 100 személyévre eső előfordulási aránya 1 volt.76 (115/761), és nem volt egyértelműen összefüggésben a homocisztein szinttel (korrigált RR a harmadik az első tertilishez képest, 1,17 ; p a trendhez, 0,51). Nem volt bizonyíték a homocisztein és más kockázati tényezők, köztük a hypertonia közötti kölcsönhatásra (lásd alább).

cerebrovascularis betegség esetén a 100 személyévre jutó mortalitás 0,86 (58/878) volt. A legmagasabb volt azoknál a betegeknél, akiknek a homocisztein szintje a legmagasabb tertilisben volt (2.táblázat). Ez az összefüggés csak hipertóniában nem szenvedő betegeknél volt szignifikáns (2. táblázat és 2b. és 2C. ábra; p interakció esetén, 0.0003), egy olyan megállapítás, amely akkor maradt fenn, amikor a kiindulási stroke kórtörténetét potenciális zavaróként vettük fel az elemzésbe (korrigált RR a legmagasabb tertilishez képest mindkét alsó tertilishez képest együttvéve, 3,92 ; P=0,01), vagy amikor kizártuk a kiindulási stroke-ban szenvedő alanyokat (RR, 4,42; P=0,01). Az első stroke 100 személyévre jutó előfordulási aránya 1,49 (98/833) volt, és nem volt egyértelműen összefüggésben a homociszteinszinttel (a harmadik, az első tertilishez képest korrigált RR, 1,27 ; p a trendhez képest 0,34). A kockázat valamivel magasabb volt a normotenzív betegeknél (RR, 1,77 ; p a trendnél, 0.14), mint hipertóniás betegeknél (RR, 0,99 ; p a trendhez, 0,98; p az interakcióhoz, 0,15).

a szérum kreatininszint kiigazítása nem változtatta meg lényegesen a fenti kockázati becsléseket (az adatok nem jelennek meg). A homocisztein folytonos változóként végzett többváltozós túlélési analízisek hasonló eredményeket hoztak, mint a fentiek.

a szívkoszorúér-betegségből eredő mortalitás korrigált relatív HAZÁRDJA a homociszteinszint 1,014 (95% – os CI, 0,997-1,030; P=0,11) és 1,013 (95% – os CI, 0,995-1,031; P=0,15) volt a myocardialis infarctus anamnézisének további kiigazítását követően. Az első myocardialis infarctus esetén a korrigált RR 1,010 volt (95% CI, 0,993-1,028; P=0,25). Nem volt bizonyíték a homocisztein és más kockázati tényezők, köztük a hypertonia közötti kölcsönhatásra.

a cerebrovascularis betegség okozta mortalitás tekintetében a korrigált RRs 1,007 (95% – os CI, 0,984-1,032; P=0,55) volt a teljes csoportban, 0,937 (95% – os CI, 0,865-1,014; P=0,11) a hipertóniás betegekben és 1,024 (95% – os CI, 1,002-1,047; P=0,03) a normotenzív betegekben alanyok (p az interakcióhoz, 0,03). A stroke anamnézisének további kiigazítását követően a normotenzív betegekben az RR 1,023 volt (95% CI, 0,997-1,051; P=0,09). Az első stroke esetében a korrigált RRs 1,001 (95% – os CI, 0,979-1,023; P=0,92) volt a teljes csoportban, 0,997 (95% – os CI, 0,961-1,033; P=0,85) a hipertóniás betegekben és 1,005 (95% – os CI, 0,978-1,033; P=0,73) a normotenzív betegekben (p interakció esetén, 0, 65).

Vita

Ez az első prospektív, populáción alapuló tanulmány a magas homociszteinszintek szerepéről, mint a szívkoszorúér-betegség és a cerebrovascularis betegség kockázati tényezője időseknél. A vizsgálati alanyok átlagéletkora a vizsgálat megkezdésekor 71,5 év volt (tartomány: 64-84 év), ami lényegesen magasabb, mint a korábbi prospektív vizsgálatok átlagéletkora (46-60 év).456789

a magas homociszteinszintek javasolt határértékei 11,4 és 15,8 között mozogtak 645671116 vizsgálatunkban az alanyok 33% – ánál volt a 17. Így tanulmányunk megerősíti, hogy a magas homociszteinszint rendkívül gyakori a szabadon élő idősek körében.11

megállapítottuk, hogy a magas szérum homociszteinszint szorosan összefügg a myocardialis infarctus és stroke kiindulási prevalenciájával. A 10 éves követés során a szívkoszorúér-betegség elhalálozásának kockázatának mérsékelt, határ menti jelentős növekedésével, valamint a normotenzív betegek körében a halálos kimenetelű cerebrovascularis betegség kockázatának jelentős növekedésével és az első stroke kockázatának nem jelentős növekedésével (RR, 1,77) társult. Figyelemre méltó, hogy nem volt összefüggésben az első miokardiális infarktus előfordulásával.

a homocisztein és a szívkoszorúér és a cerebrovascularis betegségek közötti összefüggések nem konzisztensek. Egyrészt számos keresztmetszeti123 és 3 prospektív vizsgálat kimutatta a myocardialis infarctus45 és stroke6 fokozott kockázatát magas homociszteinszint mellett. Ezenkívül a magas plazma homociszteinszint erősen megjósolta a szív-és érrendszeri mortalitást a koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél.17 ezzel szemben 2 másik prospektív vizsgálat89 és egy korábbi vizsgálat kiterjesztett nyomon követése104 negatív volt a miokardiális infarktus tekintetében, csakúgy, mint 2 stroke-on végzett vizsgálat.78 ezekre az eltérésekre nincs egyértelmű magyarázat. Az egyik lehetőség az, hogy a homocisztein összefügg más kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel, azaz hogy a homocisztein nem önálló oka az érrendszeri betegségeknek, és hogy a hiperhomociszteinémia és a kardiovaszkuláris kockázat összefüggését mutató tanulmányokat nem igazították teljes mértékben a lehetséges zavarókhoz. Hihető biológiai mechanizmusokat igazoltak azonban, amelyek révén a magas homociszteinszint érrendszeri betegséghez vezethet: úgy gondolják,hogy a homocisztein endothel diszfunkciót indukál a vazomotoros tónus és a hemostatikus egyensúly szabályozásában192021 és stimulálja az érrendszeri simaizomsejtek proliferációját, 22 mindkét fontos esemény az aterotrombotikus betegség patogenezisében. Ezenkívül a fiatalok súlyos hiperhomociszteinémiája erősen összefügg az arterioszklerózissal és az artériás és vénás trombózissal fiatal korban.23 ezek a megállapítások fontos bizonyítékot jelentenek a homocisztein és az érrendszeri betegségek közötti ok-okozati összefüggés mellett.

egy másik lehetőség az, hogy a homociszteinszint és az érrendszeri betegségek közötti összefüggés bizonyos küszöbértéktől függ17, és hogy legalább néhány tanulmány8 negatív eredményei a viszonylag alacsony homociszteinszinttel magyarázhatók. Az, hogy létezik-e ilyen küszöb, és ha igen, milyen szinten, továbbra is bizonytalan.45678917 bár adataink nem utalnak egyértelmű küszöbértékre, a jelen tanulmány nem volt elég nagy ahhoz, hogy ezt bizalommal állapítsa meg.

egy alternatív hipotézis szerint az enyhe hiperhomociszteinémia és mind az atheroscleroticus, mind a trombotikus betegség közötti összefüggést felnőtteknél más tényezők, például etnikai hovatartozás és más kardiovaszkuláris kockázati tényezők modulálják, és ez legalább részben megmagyarázhatja a különböző vizsgálatok közötti következetlen eredményeket. Úgy tűnik, hogy számos érdekes jelentés támogatja ezt az elképzelést.

először is, a homocisztein szintje és az atheroscleroticus betegség mértéke közötti összefüggés angiográfiával vagy ultrahanggal értékelve egyes tanulmányokban162425 erős, de másokban gyenge vagy hiányzik.171826 a homociszteinszint és az angina pectoris előfordulási gyakorisága közötti összefüggés, amelynek patogenezisét inkább az atherosclerosis, mint a trombózis határozza meg, szintén gyenge volt.27 ha a homociszteinszint, valamint az atherogenezis és a trombogenezis közötti összefüggések erőssége a populációk között eltérő volt, ez lehet a homocisztein és az érrendszeri betegségek közötti összefüggés változékonyságának egy része. Például egy olyan helyzetben, amikor a homocisztein szint és a trombogenezis összefüggése erős, és az ateroszklerózis gyenge, azt tapasztalhatjuk, hogy a homocisztein szint és a miokardiális infarktus közötti összefüggés a követés első néhány évére korlátozódik. Legalább néhány adat41027 támogatja ezt a fogalmat. Ebben a tekintetben érdekes, hogy a szívkoszorúér-betegség okozta halálozás kockázata a magas homociszteinszintű alanyok körében a jelen vizsgálatban a legnagyobbnak tűnt a követés első néhány évében (2a ábra). Ezt nem elemeztük tovább, mind azért, mert egy ilyen elemzés post hoc lenne, mind azért, mert tanulmányunknak nem volt elegendő ereje. Ennek ellenére a jövőbeni nagyobb tanulmányoknak meg kell vizsgálniuk ezt a kérdést.

a második fontos tényező lehet az etnikai hovatartozás. Egy tanulmány, amely alacsony szérum folsavszintet használt a magas homociszteinszint proxyjaként, megnövekedett stroke-kockázatot talált a fekete, de a fehér alanyok körében nem.28

harmadszor, a hiperhomociszteinémia kölcsönhatásba léphet más kockázati tényezőkkel. Egyes populációkban a hyperhomocysteinemia és az érrendszeri betegségek közötti kapcsolat különösen erős volt a dohányzók között2 és magas vérnyomás26 vagy nem inzulinfüggő diabetes mellitus jelenlétében.3 más vizsgálatok azt találták, hogy a magas homociszteinszintek összefüggése a myocardialis infarctussal10 és stroke7 erősebb volt a normotenzív betegek körében, mint a hipertóniás betegek körében. Megállapítottuk, hogy az idős férfiak körében a stroke kockázata az alacsony homociszteinszintű normotenzív betegeknél volt a legalacsonyabb, míg a magas vérnyomásban, a magas homociszteinszintben vagy mindkettőben szenvedő betegek körében egyaránt emelkedett. Ezzel szemben nem tapasztaltunk kölcsönhatást a vérnyomás és a homocisztein szint között a szívkoszorúér-betegség tekintetében. Az életkor egy másik kockázati tényező lehet, amely módosítja a homocisztein szint és a kardiovaszkuláris kockázat közötti összefüggést. Adataink és korábbi tanulmányaink 45 felvetik annak a lehetőségét, hogy a magas homociszteinszint elsősorban a viszonylag fiatal korú miokardiális infarktushoz és a visszatérő infarktushoz kapcsolódik, de nem az első, előrehaladott korú infarktushoz.

ezek az eredmények együttesen alátámasztják azt az elképzelést, hogy az életkor és más kardiovaszkuláris kockázati tényezők, legalábbis egyes populációkban, módosíthatják a homociszteinszint és az érrendszeri betegségek kockázata közötti összefüggést. Ezeknek a hatásoknak a biológiai alapja azonban kevéssé ismert, és további vizsgálatot igényel. Különösen a homociszteinszint és a vérnyomás közötti kölcsönhatásra vonatkozó eltérések a cerebrovascularis betegséggel kapcsolatban2671618 nem könnyen magyarázhatók. Hangsúlyozzuk, hogy alcsoportunk elemzését egy korábbi tanulmány7 ösztönözte, ezért előre megtervezték. Eredményeink tehát azt sugallják, hogy idős férfiaknál a magas vérnyomás és a hyperhomocysteinemia hatása a cerebrovascularis betegségek kockázatára nem erősítik egymást.

tanulmányunk fontos korlátja az volt, hogy csak férfiakat tartalmazott. Ezért az idős nőkkel kapcsolatos eredményeink általánosíthatósága továbbra is bizonytalan. Ezenkívül nem volt adatunk a fibrinogénszintről, egy fontos kardiovaszkuláris kockázati tényezőről vagy mutatóról, amelyet egy vizsgálatban összekapcsoltak a homocisztein szinttel.2429 a korábbi prospektív vizsgálatokból csak egy173045678927 tartalmazta a fibrinogénszintet az elemzésben, ezért ez a kérdés további vizsgálatot igényel. Adataink értelmezését továbbá akadályozta az időfolyamat, a dózis-válasz jellemzők ismeretének hiánya, valamint a homocisztein atherothrombotikus hatásainak más kockázati tényezőkkel történő modulálása. Adataink ennek ellenére határozottan arra utalnak, hogy az időskorúak hiperhomociszteinémiájával járó érrendszeri kockázatok eltérnek a fiatalabb alanyokétól. A végső korlátozás az, hogy tanulmányunkból hiányzott információ a homocisztein szint lehetséges meghatározóiról, nevezetesen a vitamin állapotáról.11 ez utóbbi azonban nyilvánvalóan nem csökkenti a homociszteinszintre és az érrendszeri betegségek kockázatára vonatkozó megállapításainkat.

időseknél a magas homociszteinszint nagymértékben összefügg a nem megfelelő folsav -, B12-vitamin-és B6-vitamin-státusszal.11 mivel a magas homociszteinszint egyszerű folsav-és B6-vitamin-kezeléssel csökkenthető még ezen vitaminok hiányának hiányában is, 19 tanulmányra van szükség az ezekkel a vitaminokkal és a B12-vitaminnal végzett kezelés szív-és érrendszeri betegségekre gyakorolt hatásáról nemcsak a középkorúak, hanem az idősek körében is.