Carcinoide epatico gigante: Un tumore raro con prognosi favorevole

Abstract

I carcinoidi epatici primari sono tumori rari che vengono spesso diagnosticati in uno stadio localmente avanzato. La loro natura primaria può essere accertata solo dopo indagini approfondite e follow-up a lungo termine per escludere un’altra origine primaria. Come nel caso dei tumori epatici neuroendocrini secondari, la resezione chirurgica rimane il cardine della terapia. Nonostante le loro grandi dimensioni e la posizione spesso centrale, la resezione epatica è spesso fattibile, offrendo sopravvivenza a lungo termine e cura alla maggior parte dei pazienti. In pazienti selezionati il trapianto di fegato sembra essere una buona indicazione per tumori non suscettibili di resezione epatica. Un atteggiamento chirurgico aggressivo è quindi giustificato. Riportiamo un carcinoide epatico grande e insolitamente in rapida crescita che è apparso solo marginalmente resecabile in un paziente che rimane privo di malattia quattro anni dopo l’intervento chirurgico.

1. Introduzione

Con meno di 100 segnalazioni in letteratura si sa poco dei carcinoidi epatici primari. Spesso si presentano come grandi masse epatiche situate in posizione centrale, caratteristiche che possono scoraggiare i tentativi di resezione. I dati sono scarsi sull’esito del trattamento chirurgico, ma questi tumori sembrano essere associati a una prognosi favorevole, giustificando un approccio chirurgico aggressivo. Presentato qui è un paziente con un carcinoide epatico primario gigante che è apparso solo marginalmente resecabile, che rimane privo di malattia quattro anni dopo la resezione chirurgica.

2. Case Report

Una donna di 52 anni lamentava affaticamento e febbre intermittente della durata di un anno. Non c’era storia di insufficienza epatica, ematemesi, vampate di calore o diarrea. Aveva subito una precedente appendicectomia. L’ecografia addominale ha rivelato una lesione epatica focale del lobo destro eterogenea di 8 cm. Contrasto migliorata CT eseguita un mese più tardi ha mostrato un solido 15 cm di massa epatica con un nucleo ipodenso che era suggestivo di un emangioma atipico. Il paziente è venuto alla nostra attenzione due mesi dopo l’ecografia iniziale con epatomegalia palpabile. MR ha mostrato una lesione epatica solitaria ipervascolarizzata di 20 cm (Figura 1). La malignità è stata ulteriormente sospettata dalla scansione FDG-PET che mostrava un aumento della captazione. I dati di laboratorio hanno mostrato una normale funzionalità epatica e le sierologie dell’epatite B e C sono risultate negative. I marcatori tumorali sierici inclusi CEA, AFP, CA 12.5, CA 19.9 e NSE erano all’interno del range di normalità mentre la cromogranina A era moderatamente elevata. l’escrezione urinaria di 5-HIAA nelle 24 ore è risultata normale. La TAC toracica non ha mostrato segni di malignità. Nessun tumore primario è stato trovato alla gastroscopia e alla colonscopia. La laparoscopia ha mostrato che il lobo epatico destro era completamente occupato da una massa bianca ferma polilobulata. Il lobo sinistro è apparso sano e la biopsia epatica lo ha confermato. Non ci sono stati depositi tumorali superficiali sierosi e nessuna linfoadenopatia al porta hepatis. Differential diagnosis included hepatocellular carcinoma, cholangiocellular carcinoma, hypervascularized metastasis, angiosarcoma, hemangiopericytoma, and a neuroendocrine tumor.

Figure 1

Transverse section of arterial phase of magnetic resonance: large right liver lobe tumor exhibiting early peripheral enhancement and a central cystic component.

Durante la laparotomia è stata eseguita un’esplorazione approfondita della cavità addominale, dell’intestino tenue e del mesentere prima di procedere a un’epatectomia destra estesa. Il campione resecato pesava 2,2 kg ed era quasi interamente occupato da una massa solida di 22 cm con una grande componente cistica centrale. Microscopicamente il tumore mostrava un pattern trabecolare e pseudoglandolare e uno stroma altamente vascolare. Le cellule tumorali erano uniformi e mostravano mitosi rare (<1 per mm3). All’esame immunoistochimico le cellule tumorali si sono colorate positive con anticorpi cromogranina A e sinaptofisina ed erano negative per gli anticorpi epatociti, AFP e CD56. era presente una reattività nucleare del 10% per Ki-67. C’era un’intensa espressione dei recettori dei sottotipi I e II della somatostatina, ma non del sottotipo V.

La diagnosi finale era un tumore neuroendocrino non secreto ben differenziato. Ulteriori indagini tra cui In111-DTPA-octreotide scan, EUS del pancreas, tiroide US e Tc-scintigrafia, e piccolo intestino bario studio non è riuscito a trovare un tumore neuroendocrino primario. La revisione della patologia della precedente appendicectomia era anche non contributiva. Lo screening postoperatorio per la recidiva e il rilevamento di un possibile tumore primario ha incluso MR addominale, radiografia del torace e cromogranina sierica Un test ogni 6 mesi. Octreotide e FDG-PET scan sono programmati annualmente. Al follow-up di 48 mesi il paziente non mostra segni di recidiva epatica o comparsa di un tumore primario o tumore extraepatico secondario. È asintomatica e completamente funzionale.

3. Discussione

I tumori carcinoidi noti anche come tumori neuroendocrini ben differenziati (NET) derivano da cellule neuroectodermiche che sono disperse in tutto il tratto digestivo ma si trovano anche in organi come le ghiandole surrenali, i bronchi, il timo, la tiroide e i gangli paravertebrali. Il cinquantaquattro percento dei carcinoidi si verifica all’interno del tratto gastrointestinale, principalmente nell’appendice e nell’intestino tenue (16,7% e 44,7% resp.) ma anche nel retto (19,6%), nel colon (10,6%) e nello stomaco (7,2%). Carcinoidi si verificano anche nel polmone (30,1%), pancreas (2,3%), genitali (1,2%), vie biliari (1.1%), e testa e collo (0,4%). Negli Stati Uniti l’incidenza di tumori carcinoidi è di 6,25 casi per 100000 all’anno .

Il sistema di classificazione del tumore neuroendocrino carcinoide e pancreatico dell’Organizzazione Mondiale della Sanità 2010 tiene conto del numero di mitosi per 10 campi microscopici ad alta potenza o della percentuale di cellule tumorali che immunolabel positivamente per l’antigene Ki-67. Queste misure riflettono il tasso di proliferazione e correlano con la prognosi. I carcinoidi sono classificati in tre tipi: (1) tumori ben differenziati di malignità di basso grado con uno sviluppo indolente e una buona prognosi, (2) neoplasie moderatamente differenziate o di grado intermedio e (3) neoplasie epiteliali scarsamente differenziate o di alto grado che portano una prognosi infausta (Tabella 1).

Sono stati riportati meno di 100 pazienti con tumori carcinoidi epatici primari (PHCT), per lo più come casi singoli . Le due serie più grandi comprendono 11 e 8 pazienti . Il tumore si verifica principalmente nella mezza età (media 49,8 anni) con una leggera predominanza femminile (58,5%). I tumori carcinoidi in genere crescono lentamente e diventano clinicamente evidenti solo in uno stadio avanzato. I sintomi includono dolore addominale (44%), massa addominale (14.3%) e affaticamento (7,1%). La sindrome carcinoide, caratterizzata da arrossamento, dolore addominale, diarrea, respiro sibilante e insufficienza cardiaca destra è presente in un solo 16,7% dei pazienti. Le sindromi di Cushing e Zollinger-Ellison sono presenti rispettivamente nel 2,4% e nel 6% dei pazienti. Quindi la maggior parte dei PHCT sono nonsecreting anche se pochi studi effettivamente valutato la secrezione di serotonina, istamina, bradichinina, gastrina, peptide intestinale vasoattivo, insulina, glucagone, o prostaglandine nella circolazione sistemica. Quando riportato, gli ormoni secreti più frequentemente erano gastrina (10,1%) e cromogranina A (7,2%).

Accertare che un tumore del fegato carcinoide è un deposito primario piuttosto che secondario è impegnativo. Un singolo grande tumore situato centralmente è indicativo di un tumore primario mentre le metastasi epatiche neuroendocrine presentano tipicamente come masse epatiche diffuse multiple . Il pancreas è il sito primario più comune (35%) delle metastasi epatiche neuroendocrine . Tuttavia nel 11-14% dei pazienti con carcinoidi epatici non si trova alcun tumore primario. Sono necessarie approfondite indagini pre – e intraoperatorie prima di concludere con un carcinoide epatico primario . Questi includono tomografia computerizzata, risonanza magnetica, enteroclisi TC o MR, scintigrafia somatostatina, scansione PET, gastroscopia, colonscopia, ecografia endoscopica del pancreas, broncoscopia, endoscopia a capsula video o enteroscopia a palloncino e esplorazione operativa. Nei pazienti precedentemente sottoposti a appendicectomia, il rapporto sulla patologia deve essere rivisto per escludere un tumore primario. Anche quando dopo un’indagine approfondita non viene identificato un tumore primario, la rivalutazione a lungo termine con imaging convenzionale, scansione octreotide e possibilmente scansione PET è utile per rilevare un piccolo tumore primario che potrebbe essere stato inizialmente trascurato.

La migliore pratica per i tumori neuroendocrini metastatici al fegato rimane la resezione chirurgica sia del tumore primario che delle metastasi epatiche quando possibile. Pubblicazioni recenti indicano un vantaggio per la chirurgia epatica aggressiva per la RETE localmente avanzata e metastatica in termini di durata e qualità della vita . La resezione chirurgica sembra anche avvantaggiare i pazienti con margini di resezione positivi . Uno studio della Mayo Clinic sulla rete epatica secondaria non ha mostrato alcuna differenza nella sopravvivenza tra i pazienti con resezione completa e quelli con resezione del 90% dei loro secondari epatici. Supportato da un tasso di sopravvivenza a quattro anni del 75%, gli autori hanno considerato che la resezione fosse indicata se il tumore primario e almeno il 90% del carico tumorale metastatico al fegato potevano essere resecati o ablati . I rapporti indicano tassi di sopravvivenza a 5 anni nell’intervallo del 47-92% dopo la resezione delle metastasi epatiche NETTE. Ciò contrasta con una sopravvivenza del 20-30% a 5 anni nei controlli storici che non hanno subito resezione epatica . Tuttavia le recidive, principalmente nel fegato, rimangono elevate (78% -84%), che si verificano dopo una mediana di 19 mesi . Più recentemente il trapianto di fegato (LT) è stato proposto in pazienti selezionati che non erano suscettibili di resezione epatica parziale. I risultati iniziali sono stati deludenti a causa della mancanza di selezione del paziente. Tumori non canceroidi, carcinoidi non gastrointestinali, tumori di alto grado o tumori non drenati dalla vena porta sono considerati associati a risultati peggiori . Un’analisi retrospettiva del database United Network for Organ Sharing su LT eseguita negli Stati Uniti tra il 1988 e il 2008 ha incluso 150 pazienti con RETE metastatica che avevano un tasso di sopravvivenza complessivo a 1, 3 e 5 anni di 81%, 65% e 49%, rispettivamente . I tumori carcinoidi e non canceroidi avevano prognosi simili. LT per NET ha permesso una sopravvivenza simile a LT per il carcinoma epatocellulare( HCC), un trattamento ben consolidato e accettato di HCC. Le recidive del tumore per la RETE metastatica erano 31% che è superiore alla ricorrenza del tumore per HCC (10-15%).

Poiché ci sono solo rapporti sporadici, non ci sono attualmente standard stabiliti per il trattamento della PHCT. I carcinoidi epatici primari sono associati a un tasso di resecabilità del 70%, a un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 74-78% e a un tasso di recidiva a 5 anni del 18%. Si può quindi prevedere una migliore sopravvivenza libera da malattia a lungo termine dopo la resezione del PHCT rispetto alla resezione di reti di altre origini primarie. Le raccolte di liquidi intra-addominali postoperatorie e le complicanze correlate al fegato (insufficienza o trombosi della vena porta) hanno avuto un impatto negativo sulla sopravvivenza globale in una serie . I dati sono ancora più scarsi per quanto riguarda LT per PHCT. Sono stati riportati cinque pazienti di cui 2 maschi e 3 femmine di età compresa tra 35 e 50 anni. Quattro pazienti sono vivi e liberi da malattia dopo 38, 45, 95 e 120 mesi. Un paziente ha avuto una recidiva del fegato e del mesentere dopo 54 mesi. Sulla base di questo piccolo set di dati sembra che il PHCT trattato da LT potrebbe avere una prognosi migliore rispetto alle metastasi epatiche nette trattate da LT .

Nei pazienti con malattia non resecabile esiste una varietà di opzioni palliative, ma i dati su questi sono molto limitati. 5-fluorouracile sistemico downstaged malattia in 1 su 3 pazienti . L’embolizzazione dell’arteria epatica può anche essere efficace perché i carcinoidi epatici derivano il loro apporto vascolare dall’arteria epatica . L’octreotide, un analogo della somatostatina, può alleviare efficacemente i sintomi derivanti dalla secrezione ormonale, ma può anche avere un effetto antiproliferativo diretto . I radionuclidi mirati di ittrio-90 accoppiati con octreotide hanno anche mostrato un certo effetto terapeutico .

In conclusione i tumori carcinoidi epatici primari sono rari e la loro natura primaria può essere accertata solo dopo indagini approfondite e follow-up a lungo termine per escludere un’altra origine primaria. Le loro grandi dimensioni e la loro situazione spesso centrale all’interno del fegato non dovrebbero scoraggiare i chirurghi dal tentare la resezione perché ci si può aspettare una sopravvivenza e una cura a lungo termine. In pazienti selezionati non suscettibili di resezione epatica parziale può essere preso in considerazione il trapianto di fegato.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento.