Consumer medicine information

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Meccanismo d’azione.

Empagliflozin è un inibitore competitivo reversibile di SGLT2 con un IC50 di 1,3 nanoM. Ha una selettività di 5000 volte su SGLT1 umano (IC50 di 6278 nanoM), responsabile dell’assorbimento del glucosio nell’intestino.
SGLT2 è altamente espresso nel rene, mentre l’espressione in altri tessuti è assente o molto bassa. È responsabile come trasportatore predominante per il riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nella circolazione. Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) e iperglicemia una maggiore quantità di glucosio viene filtrata e riassorbita.
Empagliflozin migliora il controllo glicemico nei pazienti con T2DM riducendo il riassorbimento renale di glucosio. La quantità di glucosio rimossa dal rene attraverso questo meccanismo glucuretico dipende dalla concentrazione di glucosio nel sangue e dalla velocità di filtrazione glomerulare (GFR). Attraverso l’inibizione di SGLT2 in pazienti con T2DM e iperglicemia, il glucosio in eccesso viene escreto nelle urine.
Nei pazienti con T2DM, l’escrezione urinaria di glucosio è aumentata immediatamente dopo la prima dose di empagliflozin ed è continua nell’intervallo di somministrazione di 24 ore. L ‘ aumentata escrezione urinaria di glucosio è stata mantenuta alla fine del periodo di trattamento di 4 settimane, con una media di circa 78 g/die con empagliflozin 25 mg una volta al giorno. L ‘aumento dell’ escrezione urinaria di glucosio ha determinato una riduzione immediata dei livelli plasmatici di glucosio nei pazienti con T2DM.
Empagliflozin (10 mg e 25 mg) migliora sia i livelli di glucosio plasmatico a digiuno che postprandiale.
Non vi è alcun effetto diretto sui cambiamenti nella funzione delle cellule β e sulla secrezione/ azione dell’insulina, e ciò contribuisce ad un basso rischio di ipoglicemia. Sono stati notati miglioramenti dei marcatori surrogati della funzione delle cellule beta, inclusa la valutazione del modello di omeostasi-β (HOMA-β) e il rapporto proinsulina / insulina. Inoltre l’escrezione urinaria di glucosio innesca la perdita di calorie, associata alla perdita di grasso corporeo e alla riduzione del peso corporeo.
La glucosuria osservata con empagliflozin è accompagnata da una lieve diuresi che può contribuire a una riduzione sostenuta e moderata della pressione arteriosa (BP).

Studi clinici.

Un totale di 17.331 pazienti con T2DM sono stati valutati in 15 studi clinici controllati in doppio cieco, placebo e attivi, di cui 4603 pazienti hanno ricevuto empagliflozin 10 mg e 5567 hanno ricevuto empagliflozin 25 mg. Sei studi hanno avuto una durata del trattamento di 24 settimane; nelle estensioni degli studi applicabili e in altri studi, i pazienti sono stati esposti a Jardiance fino a 102 settimane.

il Trattamento con empagliflozin (10 mg e 25 mg) come monoterapia e in combinazione con metformina, pioglitazone, sulfonilurea, dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), inibitori, di insulina e causare clinicamente rilevanti miglioramenti nell’emoglobina glicata (HbA1c), glicemia a digiuno (FPG), peso corporeo, pressione sistolica e diastolica (SBP e DBP, rispettivamente). La somministrazione di empagliflozin 25 mg ha determinato una percentuale più elevata di pazienti che hanno raggiunto un obiettivo HbA1c ≤ 7% e un minor numero di pazienti che hanno avuto bisogno di salvataggio glicemico rispetto a empagliflozin 10 mg e placebo. C’è stato un miglioramento clinicamente significativo dell’HbA1c in tutti i sottogruppi di genere, razza, regione geografica, tempo dalla diagnosi di T2DM, BMI, insulino-resistenza basata su HOMA-IR e funzione delle cellule beta basata su HOMA-β. Una maggiore HbA1c al basale è stata associata ad una maggiore riduzione di HbA1c. Una riduzione clinicamente significativa di HbA1c è stata osservata in pazienti con eGFR > 45 mL/min/1,73 m2 (vedere Paragrafo 4.2 Dose e Modo di somministrazione, pazienti con insufficienza renale). Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, è stata osservata una ridotta efficacia di Jardiance.

Empagliflozin in monoterapia.

L’efficacia e la sicurezza di empagliflozin (10 mg e 25 mg) in monoterapia sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo e attivo della durata di 24 settimane in pazienti naïve al trattamento. L ‘endpoint primario era la variazione rispetto al basale dell’ HbA1c dopo 24 settimane di trattamento. Gli endpoint secondari principali erano la variazione rispetto al basale del peso corporeo e della pressione arteriosa (sistolica, SBP e diastolica, DBP) dopo 24 settimane di trattamento.
Il trattamento con Jardiance ha determinato riduzioni statisticamente significative di HbA1c, peso corporeo e SBP rispetto al placebo (Tabella 3) e una diminuzione clinicamente significativa di FPG. È stata osservata una diminuzione numerica della DBP ma non ha raggiunto la significatività statistica rispetto al placebo (-1,0 mmHg per empagliflozin 10 mg, -1,9 mmHg per empagliflozin 25 mg, -0,5 mmHg per placebo e +0,7 mmHg per sitagliptin).
In un’analisi prespecificata di pazienti (n = 201) con HbA1c basale ≥ 8,5% a ≤ 10% empagliflozin ha determinato una riduzione di HbA1c dal basale di -1,44% per empagliflozin 10 mg, -1.43% per empagliflozin 25 mg, + 0,01% per placebo e -1,04% per sitagliptin.

In doppio cieco, controllato con placebo di estensione di questo studio, le riduzioni di HbA1c (cambiamento dal basale del -0.65% per empagliflozin 10 mg, -0.76% per empagliflozin 25 mg +0.13% per il placebo, e -0.53% per sitagliptin), peso (cambiamento dal basale di -2.24 kg per empagliflozin 10 mg, -2.45 kg per empagliflozin 25 mg, -0.43 kg per il placebo, e +0.10 kg per sitagliptin) e BP (SBP: cambiamento dal basale di -4.1 mmHg per empagliflozin 10 mg, -4.2 mmHg per empagliflozin 25 mg, -0.7 mmHg per i placebo, e -0.3 mmHg per sitagliptin; DBP: variazione rispetto al basale di -1,6 mmHg per empagliflozin 10 mg, -1,6 mmHg per empagliflozin 25 mg, -0,6 mmHg per placebo e -0,1 mmHg per sitagliptin) sono state sostenute fino a 76 settimane di trattamento.
Il trattamento con Jardiance giornaliero ha migliorato significativamente il marker della funzione delle cellule beta, incluso l’HOMA-β.

Empagliflozin come terapia aggiuntiva alla metformina.

È stato condotto uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 24 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di empagliflozin in pazienti con T2DM non controllati con metformina. L ‘endpoint primario era la variazione rispetto al basale dell’ HbA1c dopo 24 settimane di trattamento. Gli endpoint secondari principali erano la variazione rispetto al basale del peso corporeo e della glicemia plasmatica media giornaliera (MDG) dopo 24 settimane di trattamento.
Il trattamento con Jardiance ha determinato miglioramenti statisticamente significativi nell’HbA1c e nel peso corporeo e riduzioni clinicamente significative dell’FPG e della BP rispetto al placebo (Tabella 4).
Nell’estensione in doppio cieco, controllata con placebo, di questo studio, riduzioni di HbA1c (variazione rispetto al basale di -0,62% per empagliflozin 10 mg, -0,74% per empagliflozin 25 mg e -0.01% per il placebo), peso (cambiamento dal basale di -2.39 kg per empagliflozin 10 mg, -2.65 kg per empagliflozin 25 mg e -0.46 kg per il placebo) e BP (SBP: cambiamento dal basale di -5.2 mmHg per empagliflozin 10 mg, -4.5 mmHg per empagliflozin 25 mg e -0.8 mmHg per placebo; DBP: cambiamento dal basale di -2.5 mmHg per empagliflozin 10 mg, -1.9 mmHg per empagliflozin 25 mg e -0.5 mmHg per il placebo) sono stati sostenuti fino a 76 settimane di trattamento.

Terapia di associazione con empagliflozin e metformina in pazienti naïve al farmaco.

È stato condotto uno studio di progettazione fattoriale della durata di 24 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di empagliflozin in pazienti naïve al farmaco. Alla maggior parte dei pazienti era stato diagnosticato il diabete fino a un anno (55,8%) o da uno a cinque anni (28,6%). La loro età media era di 52,6 anni e il BMI medio era di 30,37 kg / m2. Trattamento con empagliflozin in associazione con metformina (5 mg e 500 mg; 5 mg e 1000 mg; 12,5 mg e 500 mg e 12.5 mg e 1000 mg somministrati due volte al giorno) hanno fornito miglioramenti statisticamente significativi dell’HbA1c e hanno portato a riduzioni significativamente maggiori dell’FPG e del peso corporeo rispetto ai singoli componenti. Una percentuale maggiore di pazienti con HbA1c al basale ≥ 7,0% e trattati con empagliflozin in associazione con metformina ha raggiunto un obiettivo di HbA1c < 7% rispetto ai singoli componenti (Tabelle 5 e 6).

Empagliflozin come terapia aggiuntiva ad una combinazione di metformina e sulfonilurea.

È stato condotto uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 24 settimane per valutare l’efficacia e la sicurezza di empagliflozin in pazienti non sufficientemente trattati con una combinazione di metformina e una sulfonilurea. L ‘endpoint primario era la variazione rispetto al basale dell’ HbA1c dopo 24 settimane di trattamento. Gli endpoint secondari principali erano la variazione rispetto al basale del peso corporeo e della glicemia plasmatica media giornaliera (MDG) dopo 24 settimane di trattamento.
Il trattamento con Jardiance ha portato a miglioramenti statisticamente significativi dell’HbA1c e del peso corporeo e a riduzioni clinicamente significative dell’FPG e della BP rispetto al placebo (Tabella 7).
In doppio cieco, controllati con placebo, l’estensione di questo studio, le riduzioni di HbA1c (cambiamento dal basale del -0.74% per empagliflozin 10 mg, -0.72% per empagliflozin 25 mg e -0.03% per il placebo), peso (cambiamento dal basale del -2.44 kg per empagliflozin 10 mg, -2.28 kg per empagliflozin e -0.63 kg per il placebo) e BP (SBP: cambiamento dal basale di -3.8 mmHg per empagliflozin 10 mg, -3.7 mmHg per empagliflozin 25 mg e -1,6 mmHg per placebo; DBP: variazione rispetto al basale di -2,6 mmHg per empagliflozin 10 mg, -2,3 mmHg per empagliflozin 25 mg e -1,4 mmHg per placebo) sono stati sostenuti fino a 76 settimane di trattamento.

2 ore di glucosio postprandiale.

Il trattamento con empagliflozin in aggiunta a metformina o metformina più sulfonilurea ha determinato un miglioramento clinicamente significativo del glucosio postprandiale di 2 ore (test di tolleranza ai pasti) a 24 settimane (in aggiunta a metformina: -2,55 mmol/L per empagliflozin 10 mg (n = 52), -2.47 mmol/L per empagliflozin 25 mg (n = 58) e +0,33 mmol/L per placebo (n = 57); aggiunta a metformina più sulfonilurea: -1,98 mmol/L per empagliflozin 10 mg (n = 44), -2,03 mmol/L per empagliflozin 25 mg (n = 46) e -0,13 mmol/L per placebo (n = 35)).

Empagliflozin in associazione ad una terapia con pioglitazone (± metformina).

L’efficacia e la sicurezza di empagliflozin sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo della durata di 24 settimane in pazienti con T2DM non controllati con una combinazione di metformina e pioglitazone o pioglitazone da solo. L ‘endpoint primario era la variazione rispetto al basale dell’ HbA1c dopo 24 settimane di trattamento. Gli endpoint secondari chiave erano la variazione rispetto al basale dell’FPG e del peso corporeo dopo 24 settimane di trattamento.

Empagliflozin in associazione con pioglitazone (dose ≥ 30 mg) con o senza metformina ha determinato riduzioni statisticamente significative di HbA1c, FPG e peso corporeo e riduzioni clinicamente significative della PA rispetto al placebo (Tabella 8).
Nell’estensione in doppio cieco, controllata con placebo, di questo studio, riduzioni di HbA1c (variazione rispetto al basale di -0,61% per empagliflozin 10 mg, -0.70% per empagliflozin 25 mg e -0.01% per il placebo), peso (cambiamento dal basale del -1.47 kg per empagliflozin 10 mg, -1.21 kg per empagliflozin 25 mg e +0,50 kg per il placebo) e BP (SBP: cambiamento dal basale di -1.7 mmHg per empagliflozin 10 mg, -3.4 mmHg per empagliflozin 25 mg e del +0,3 mmHg per placebo; DBP: cambiamento dal basale di -1.3 mmHg per empagliflozin 10 mg, -2.0 mmHg per empagliflozin 25 mg e +0.2 mmHg per il placebo) sono stati sostenuti fino a 76 settimane di trattamento.

Empagliflozin dati a 2 anni, in aggiunta a metformina rispetto a glimepiride.

In uno studio che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di empagliflozin 25 mg rispetto a glimepiride (4 mg) in pazienti con insufficiente controllo glicemico sulla sola metformina, il trattamento con empagliflozin quotidiana provocato superiore di riduzione dell’HbA1c, e clinicamente significativa riduzione di glicemia a digiuno, rispetto a glimepiride (Tabella 9). Empagliflozin al giorno ha determinato una riduzione statisticamente significativa del peso corporeo, della pressione arteriosa sistolica e diastolica.
Il trattamento con empagliflozin ha determinato una percentuale statisticamente significativamente inferiore di pazienti con eventi ipoglicemici rispetto a glimepiride (2,5% per empagliflozin, 24,2% per glimepiride, p < 0,0001).

Empagliflozin in aggiunta alla terapia insulinica basale.

L’efficacia e la sicurezza di empagliflozin (10 mg o 25 mg) come terapia aggiuntiva all’insulina basale con o senza terapia concomitante con metformina e / o sulfonilurea sono state valutate in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 78 settimane. L ‘endpoint primario era la variazione rispetto al basale dell’ HbA1c dopo 18 settimane di trattamento. Gli endpoint secondari principali erano la variazione rispetto al basale della dose di insulina basale dopo 78 settimane di trattamento e la variazione rispetto al basale dell’HbA1c dopo 78 settimane di trattamento.
Durante le 18 settimane iniziali la dose di insulina doveva essere mantenuta stabile, ma è stata aggiustata per ottenere un FPG < 6,10 mmol/L nelle 60 settimane successive.

Alla settimana 18, empagliflozin (10 mg o 25 mg) ha fornito un miglioramento statisticamente significativo dell’HbA1c rispetto al placebo. Una percentuale maggiore di pazienti con HbA1c al basale ≥ 7,0% ha raggiunto un HbA1c target di < 7% rispetto al placebo. Alla settimana 78, empagliflozin ha determinato una diminuzione statisticamente significativa di HbA1c e risparmio di insulina rispetto al placebo (Tabella 10).
Alla settimana 78, empagliflozin ha portato a una riduzione di glicemia a digiuno (-0.58 mmol/L per empagliflozin 10 mg, -0.97 mmol/L per empagliflozin 25 mg e -0.30 mmol/L per il placebo), peso (-2.47 kg per empagliflozin 10 mg, -1.96 kg per empagliflozin 25 mg e +1,16 kg per il placebo, p < 0.0001), BP (SBP: -4,1 mmHg per empagliflozin 10 mg, -2,4 mmHg per empagliflozin 25 mg e +0,1 mmHg per placebo; DBP: -2,9 mmHg per empagliflozin 10 mg, -1,5 mmHg per empagliflozin 25 mg e -0,3 mmHg per placebo).

Empagliflozin in aggiunta alla terapia insulinica giornaliera multipla (MDI) e alla metformina.

L’efficacia e la sicurezza di empagliflozin come terapia aggiuntiva a insulina multipla giornaliera con o senza terapia concomitante con metformina (il 71,0% di tutti i pazienti era in terapia con metformina) sono state valutate in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 52 settimane. Durante le 18 settimane iniziali e le ultime 12 settimane, la dose di insulina doveva essere mantenuta stabile, ma è stata aggiustata per raggiungere livelli di glucosio preprandiali < 5,5 mmol/L e livelli di glucosio postprandiali < 7,8 mmol/L tra le settimane 19 e 40.
Alla settimana 18, empagliflozin ha fornito un miglioramento statisticamente significativo dell’HbA1c rispetto al placebo (Tabella 11). Una percentuale maggiore di pazienti con HbA1c al basale ≥ 7,0% (19,5% empagliflozin 10 mg, 31.0% empagliflozin 25 mg) ha raggiunto un HbA1c target di < 7% rispetto al placebo (15,1%).
Alla settimana 52, il trattamento con empagliflozin ha provocato una riduzione statisticamente significativa dell’HbA1c insulina e risparmiando rispetto a quelli trattati con placebo e di una riduzione della glicemia a digiuno (cambiamento dal basale di -0.02 mmol/L per il placebo, -1.09 mmol/L per empagliflozin 10 mg, e -1.31 mmol/L per empagliflozin 25 mg), il peso corporeo e la pressione arteriosa (SBP: cambiamento dal basale di -2.6 mmHg per i placebo, -3.9 mmHg per empagliflozin 10 mg e -4.0 mmHg per empagliflozin 25 mg, DBP: variazione rispetto al basale di -1,0 mmHg per il placebo, -1,4 mmHg per empagliflozin 10 mg e -2,6 mmHg per empagliflozin 25 mg).

Empagliflozin come terapia aggiuntiva alla terapia con inibitori della DPP-4.

L’efficacia e la sicurezza di empagliflozin come terapia aggiuntiva agli inibitori della DPP-4 più metformina, con o senza un farmaco antidiabetico orale aggiuntivo, sono state valutate in 160 pazienti con T2DM e ad alto rischio cardiovascolare. Il trattamento con empagliflozin per 28 settimane ha ridotto l’HbA1c rispetto al placebo (variazione dal basale -0,54% per empagliflozin 10 mg, -0,52% per empagliflozin 25 mg e -0.02% per il placebo).

Empagliflozin vs. placebo in pazienti non adeguatamente controllati con metformina e linagliptin.

In pazienti non adeguatamente controllati con metformina e linagliptin, il trattamento di 24 settimane con entrambe le dosi (10 mg e 25 mg) di empagliflozin ha fornito miglioramenti statisticamente significativi in HbA1c, FPG e peso corporeo rispetto al placebo (background linagliptin 5 mg). Un numero statisticamente significativo maggiore di pazienti con HbA1c basale ≥ 7.0% e trattati con empagliflozin hanno raggiunto un HbA1c target di < 7% rispetto al placebo (background linagliptin 5 mg) (Tabella 12). Dopo 24 settimane di trattamento con empagliflozin, sia SBPs e DBPs sono stati ridotti, -2.6/-1.1 mmHg (n.s. versus placebo per SBP e DBP) per empagliflozin 25 mg/linagliptin 5 mg e -1.3/-0.1 mmHg (n.s. versus placebo per SBP e DBP) per empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg.
Dopo 24 settimane, la terapia di salvataggio è stata utilizzata in 4 (3,6%) pazienti trattati con empagliflozin 25 mg/linagliptin 5 mg e in 2 (1.8%) pazienti trattati con empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg, rispetto a 13 (12,0%) pazienti trattati con placebo (sfondo linagliptin 5 mg).
In una addetto sottogruppo di pazienti con valore basale di HbA1c superiore o uguale a 8,5% in riduzione rispetto al basale di HbA1c con empagliflozin 25 mg/linagliptin 5 mg, è stato -1.3% a 24 settimane (p < 0.0001 versus placebo ) e con empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg -1.3% a 24 settimane (p < 0.0001 versus placebo ).

Pazienti con insufficienza renale, dati controllati con placebo a 52 settimane.

L’efficacia e la sicurezza di empagliflozin come terapia aggiuntiva alla terapia antidiabetica sono state valutate in pazienti con compromissione renale lieve e moderata in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo per 52 settimane.
Il trattamento con Jardiance ha portato a una riduzione statisticamente significativa di HbA1c e a un miglioramento clinicamente significativo di FPG, peso corporeo e BP rispetto al placebo alla settimana 24 (Tabella 13). Il miglioramento di HbA1c, FPG, peso corporeo e BP è stato sostenuto fino a 52 settimane.

Pazienti con alta HbA1c al basale > 10%.

In un’analisi aggregata prespecificata di tre studi di fase 3, il trattamento con empagliflozin 25 mg in aperto in pazienti con iperglicemia grave (n = 184, HbA1c medio al basale 11,15%) ha determinato una riduzione clinicamente significativa di HbA1c rispetto al basale (-3,27%) alla settimana 24.

Peso corporeo.

In un’analisi aggregata prespecificata di 4 studi controllati con placebo, il trattamento con empagliflozin ha determinato una riduzione del peso corporeo rispetto al placebo alla settimana 24 (-2.04 kg per empagliflozin 10 mg, -2.26 kg per empagliflozin 25 mg e -0.24 kg per il placebo), che è stato mantenuto fino alla settimana 52 (-1.96 kg per empagliflozin 10 mg, -2.25 kg per empagliflozin 25 mg e -0.16 kg per il placebo).

Circonferenza della vita.

A 24 settimane, il trattamento con empagliflozin in monoterapia o in associazione a metformina, pioglitazone o metformina più sulfonilurea ha determinato una riduzione prolungata della circonferenza della vita per tutta la durata degli studi, in un intervallo da -1,7 cm a -0,9 cm per empagliflozin e da -0,5 cm a +0,2 cm per il placebo.

Pressione sanguigna.

L’efficacia e la sicurezza di empagliflozin (10 mg e 25 mg) sono state valutate in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 12 settimane in pazienti con T2DM e BP alta su diversi farmaci antidiabetici orali e fino a 2 agenti antipertensivi (Tabella 14). Il trattamento con empagliflozin una volta al giorno ha determinato un miglioramento statisticamente significativo dell’HbA1c e una riduzione della SBP media di 24 ore e della DBP come determinato dal monitoraggio ambulatoriale della PA. Il trattamento con empagliflozin ha anche fornito riduzioni della SBP seduta (variazione rispetto al basale di -0,67 mmHg per il placebo, -4.60 mmHg per empagliflozin 10 mg e -5,47 mmHg per empagliflozin 25 mg) e DBP seduto (variazione rispetto al basale di -1,13 mmHg per placebo, -3,06 mmHg per empagliflozin 10 mg e -3,02 mmHg per empagliflozin 25 mg).
In una addetto analisi di 4, controllato con placebo di studi, il trattamento con empagliflozin ha portato a una riduzione SBP (-3.9 mmHg per empagliflozin 10 mg e -4.3 mmHg per empagliflozin 25 mg) rispetto al placebo (-0.5 mmHg), e nel DBP (-1.8 mmHg per empagliflozin 10 mg e -2.0 mmHg per empagliflozin 25 mg) rispetto al placebo (-0.5 mmHg), alla settimana 24, che sono stati mantenuti fino alla settimana 52.

Esito cardiovascolare.

L’EMPA-REG RISULTATO consiste in uno studio multicentrico, multinazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di prova per valutare l’effetto di Jardiance come aggiunta al trattamento standard di terapia nella riduzione di eventi cardiovascolari (CV) nei pazienti con diabete di tipo 2 e di uno o più fattori di rischio CV, tra cui la malattia coronarica, malattia delle arterie periferiche, storia di infarto del miocardio (MI), o una storia di ictus. L’endpoint primario era il tempo al primo evento nel composito di morte CV, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale (Eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE-3)). Ulteriori endpoint prespecificati relativi a risultati clinicamente rilevanti testati in modo esplorativo includevano la morte CV, il composto di insufficienza cardiaca che richiedeva ospedalizzazione o morte CV, mortalità per tutte le cause e il composto di nefropatia nuova o in peggioramento.

Un totale di 7020 pazienti sono stati trattati con Jardiance (empagliflozin 10 mg: 2345, empagliflozin 25 mg: 2342, placebo: 2333) e seguiti per una mediana di 3,1 anni.
La popolazione era il 72,4% caucasica, il 21,6% asiatica e il 5,1% nera. L’età media era di 63 anni e il 71,5% era di sesso maschile. Al basale, circa l ‘81% dei pazienti era in trattamento con inibitori del sistema renina-angiotensina, il 65% con beta-bloccanti, il 43% con diuretici, l’ 89% con anticoagulanti e l ‘ 81% con farmaci ipolipemizzanti. Circa il 74% dei pazienti era in trattamento con metformina al basale, il 48% con insulina e il 43% con sulfonilurea. L ‘ HbA1c basale era < 7% nel 6,0% dei pazienti, da 7 a < 8% in 43 pazienti.7% dei pazienti, da 8 a < 9% nel 33,2% dei pazienti e ≥ 9% nel 17,0% dei pazienti. Il tempo trascorso dalla diagnosi di diabete è stato ≤ 5 anni per il 18,0% dei pazienti, > da 5 a 10 anni per il 24,9% dei pazienti e > 10 anni per il 57,1% dei pazienti.
Circa la metà dei pazienti (52,2%) aveva un eGFR di 60-90 mL/min/1,73 m2, il 17,8% di 45-60 mL/min/1,73 m2 e il 7,7% di 30-45 mL/min/1,73 m2. La pressione sistolica media era di 136 mmHg, la pressione diastolica di 76 mmHg, le lipoproteine a bassa densità (LDL)2.2 mmol/L e lipoproteine ad alta densità (HDL) 1,1 mmol/L. Il rapporto tra albumina urinaria e creatinina (UACR) era normale nel 59,4% dei pazienti, il 28,7% aveva microalbuminuria e l ‘ 11% aveva macroalbuminuria.

Riduzione del rischio di morte CV e mortalità per tutte le cause.

Jardiance è risultato superiore nel ridurre l’endpoint composito primario di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale rispetto al placebo. Il tasso di incidenza è stato di 37,1 per Jardiance (10 e 25 mg, sommati) rispetto a 43,9 con placebo. L’effetto del trattamento ha riflesso una significativa riduzione della morte cardiovascolare senza variazioni significative nell’infarto miocardico non fatale o nell’ictus non fatale (Tabella 15 e Figura 1).
Jardiance ha anche migliorato la mortalità per tutte le cause (Tabella 15), che è stata determinata da una riduzione della morte cardiovascolare con Jardiance. Non c’è stata differenza statisticamente significativa tra empagliflozin e placebo nella mortalità non cardiovascolare.

Riduzione del rischio di insufficienza cardiaca che richiede ospedalizzazione o morte CV.

Jardiance ha ridotto significativamente il rischio di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e morte cardiovascolare o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca rispetto al placebo (Tabella 16 e Figura 2).
I benefici cardiovascolari (morte CV e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o morte CV) di Jardiance osservati erano coerenti tra i principali sottogruppi demografici e di malattia.

Malattia renale diabetica.

Nella popolazione dello studio EMPA-REG OUTCOME, il rischio di nefropatia nuova o peggiorata (definita come insorgenza di macroalbuminuria, raddoppio della creatinina sierica e inizio della terapia sostitutiva renale (cioè emodialisi)) è stato significativamente ridotto nel gruppo empagliflozin rispetto al placebo (Tabella 17 e Figura 3).
Jardiance rispetto al placebo ha mostrato un evento significativamente più elevato di normo sostenuta o microalbuminuria in pazienti con macroalbuminuria basale (HR 1,82, IC 95%: 1,40, 2,37).
Il trattamento con empagliflozin ha conservato l’eGFR e l’eGFR è aumentato durante il follow-up di 4 settimane dopo il trattamento. Tuttavia, il gruppo placebo ha mostrato una diminuzione graduale della GFR durante il corso dello studio, senza ulteriori cambiamenti durante il follow-up di 4 settimane (vedere Figura 4).

Studio approfondito del QTc.

In uno studio crossover randomizzato, controllato verso placebo, di confronto attivo su 30 soggetti sani non è stato osservato alcun aumento del QTc con empagliflozin da 25 mg o 200 mg.