Gene Modifica di Ricerca sulla Terapia: l’Accelerazione Verso una Cura

Da Dominique Pichard, MD, Chief Science Officer, Rettsyndrome.org

Abbiamo voluto spiegare che questo incredibilmente complicato lavoro e allo stesso tempo farvi sapere che abbiamo ottenuto coperto.

Stiamo lavorando duramente per fornire una vita migliore per i vostri cari con la sindrome di Rett. Si ritiene che i più grandi miglioramenti della vita verranno da trattamenti che affrontano la sindrome di Rett alla sua causa principale: mutazioni nel gene Metil-CpG Binding Protein 2 (MECP2). Le terapie che modificano il gene, una classe di trattamenti che funzionano alterando i geni all’interno delle cellule del corpo, possono fare proprio questo. Fissando il difetto MECP2, questi trattamenti potrebbero convertire in modo permanente le cellule malate di un paziente con sindrome di Rett in quelle sane. Si spera, questo fermerebbe la progressione della malattia, eliminare i sintomi, ed eventualmente fornire una terapia curativa per la sindrome di Rett. Oggi, le terapie che modificano il gene stanno diventando una realtà. Molti nella nostra comunità possono essere consapevoli del recente successo di una terapia genica atrofia muscolare spinale (SMA).

Questa terapia ha superato uno dei principali ostacoli alla terapia di modifica genica della sindrome di Rett: fornire cambiamenti genetici alle cellule cerebrali. Questo risultato ci avvicina molto a una terapia che modifica il gene per la sindrome di Rett. Tuttavia, rimane molto lavoro da fare per garantire la sicurezza e l’efficacia di tale trattamento. Non conosciamo ancora le conseguenze della modifica del gene MECP2 mutante di un paziente. Inoltre, sappiamo che mentre le mutazioni MECP2 causano la sindrome di Rett, troppa buona MECP2 può causare un altro disturbo. Pertanto, la modifica di MECP2 richiede grande cura.

Fortunatamente, ci sono molti modi per avvicinarsi alla terapia di modifica genica, tra cui la sostituzione genica (il metodo usato per trattare la SMA), l’attivazione genica e l’editing dell’RNA. Rettsyndrome.org attualmente finanzia la ricerca su tutti questi approcci.

La sostituzione genica fornisce un MECP2 funzionante

Un modo per trattare la sindrome di Rett è semplicemente dare alle cellule una copia funzionante di MECP2. La sostituzione del gene compie questa operazione facendo uso di un vettore adeno-associato del virus (AAV). Questo vettore AAV non patogeno funziona come un servizio di consegna. Viaggia dal sito della sua iniezione alle cellule nel cervello dove aggiunge il suo normale “pacchetto” del gene MECP2 al contenuto di queste cellule, fornendo una sostituzione per il MECP2 mutante.

Prima che questo tipo di terapia possa essere tentato nell’uomo, deve essere accuratamente testato in un modello animale. A tal fine, il Dott. Steven Gray di UT Southwestern, uno dei nostri ricercatori precedentemente finanziati, ha contribuito a sviluppare vettori AAV per la consegna di MECP2 nei modelli murini della sindrome di Rett. Alcuni dei nostri ricercatori attualmente finanziati stanno anche facendo progressi in questo spazio, tra cui la dottoressa Sarah Sinnett, ricercatrice di nuova generazione ed ex ricercatrice post-dottorato nel Dr. Gray’s lab. Il Dott. Sinnett a UT Southwestern sta lavorando per scoprire se la sostituzione genica mediata da AAV combinata con un ambiente arricchito o un programma di esercizio fisico porta a risultati di trattamento migliori in un modello murino rispetto alla sostituzione genica da sola.

Nel frattempo, il laboratorio del Dr. Colleen Niswender a Vanderbilt sta affrontando il problema del dosaggio MECP2. Poiché una varietà di mutazioni MECP2 può causare la sindrome di Rett, il suo laboratorio sta testando se la dose ottimale di MECP2 dipende da quale mutazione è presente utilizzando un modello murino. I risultati di queste indagini informeranno criticamente la progettazione del trattamento di sostituzione genica più sicuro e più vantaggioso per gli esseri umani.

Attivazione del gene utilizza esistente buona MECP2

Un altro modo per trattare la sindrome di Rett comporta l’utilizzo del gene MECP2 normale che le cellule femminili hanno già. Potresti aver sentito che la sindrome di Rett è un disturbo legato all’X. Questo perché MECP2 si trova sul cromosoma X. Le femmine hanno due cromosomi X, mentre i maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y. Solo un cromosoma X può essere attivo in ogni cellula. Ciò significa che nelle femmine con sindrome di Rett, le cellule del corpo sono mosaico: alcuni hanno il gene MECP2 funzionante acceso e alcuni hanno il gene MECP2 non funzionale acceso. L’altro cromosoma X è ancora in ogni cellula, ma è stato spento.

Molti dei nostri ricercatori stanno lavorando per ottenere il buon gene MECP2 femmine con sindrome di Rett hanno già acceso di nuovo. Il laboratorio della dottoressa Jeannie Lee al Massachusetts General Hospital sta usando una combinazione di farmaci per attivare l’intero cromosoma X altrimenti inattivo. Il Dott. Il laboratorio di Kyle Fink alla UC Davis sta approfittando delle recenti scoperte nella tecnologia di editing genetico, CRISPR, per attivare solo il gene MECP2 silenzioso. Nel frattempo, il dottor Chrystal Zhao al Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute determinerà se bloccare un regolatore del silenziamento del cromosoma X provoca la riattivazione. All tre ricercatori stanno testando i loro approcci in modelli murini e colture cellulari derivate da pazienti con sindrome di Rett per accelerare eventuali successi alla clinica. Il loro importante lavoro aiuterà a identificare i metodi migliori per sbloccare il potenziale della buona MECP2 di una paziente di sesso femminile.

L’editing dell’RNA corregge il decorso del MECP2 difettoso

Mentre le mutazioni di MECP2 causano la sindrome di Rett, è il prodotto proteico del gene MECP2 (piuttosto che il gene stesso) che crea tutti i problemi. Il percorso per produrre questa proteina richiede un intermedio di RNA MECP2, che offre l’opportunità di un altro intervento di sindrome di Rett.

Dr. Thorsten Stafforst presso l’Università di Tubinga, uno dei Rettsyndrome.i nuovi premiati di org, sta approfittando di questa opportunità. L’obiettivo della sua ricerca è quello di modificare mutante MECP2 RNA in modo che possa fare una proteina normale. Le cellule contengono già meccanismi di modifica dell’RNA. La ricerca del Dr. Stafforst mira semplicemente a indirizzare quel macchinario all’RNA MECP2 mutante come un modo nuovo e diverso di trattare la sindrome di Rett.

Speranza per una vita migliore all’orizzonte

Ci vorrà del tempo per valutare questi diversi approcci. Tuttavia, i recenti successi nella ricerca sulla terapia che modifica il gene ci rendono cautamente ottimisti sul fatto che un trattamento trasformativo per la sindrome di Rett sia all’orizzonte. Per aiutare i nostri cari il più presto possibile, noi di Rettsyndrome.org continuerà a cercare trattamenti per alleviare i sintomi e migliorare la qualità della vita mentre aspettiamo che questa ricerca contribuisca a creare un mondo senza la sindrome di Rett.

“Continuiamo ad esplorare approcci per trattare la sindrome di Rett con la terapia genica, e che il futuro sembra più luminoso. È stata una borsa di studio della RSO nel 2007 che mi ha iniziato a lavorare sulla terapia genica per la sindrome di Rett, per la quale sarò sempre grato.”
~ Dr. Steven Gray