Sierici di Omocisteina e Rischio di Malattia Coronarica e Malattia Cerebrovascolare in Uomini Anziani

Più di 20 cross-sectional123 e 3 prospective456 studi in giovani e di mezza età, i soggetti hanno dimostrato che elevati livelli di omocisteina sono associati ad un aumentato rischio di infarto miocardico e di ictus. Queste associazioni erano deboli7 o assente89 in altri 2 studi prospettici e in un follow-up più lungo10 dello studio sulla salute dei medici,4 tuttavia, e la maggior parte degli studi prospettici ha osservato associazioni più deboli con l’aumentare dell’età.45710

Alti livelli di omocisteina sono particolarmente comuni tra gli anziani,11 ma non ci sono dati basati sulla popolazione sull’omocisteina e sul rischio di infarto miocardico o ictus negli anziani. Abbiamo quindi studiato questi problemi nello studio sugli anziani Zutphen, un’indagine prospettica basata sulla popolazione negli uomini anziani.

Metodi

Pazienti

Lo studio sugli anziani di Zutphen è un’indagine longitudinale sui fattori di rischio per le malattie croniche negli uomini anziani. Si tratta di un’estensione del contributo olandese allo studio dei sette Paesi. Lo studio è iniziato nel 1960 con una coorte di 878 uomini allora 40 a 59 anni che avevano vissuto per almeno 5 anni a Zutphen, nei Paesi Bassi orientali.12 Nel 1985, 555 uomini della coorte originale erano ancora vivi e sono stati invitati per nuove indagini, insieme a un ulteriore campione casuale di 711 uomini della stessa fascia di età che vivono a Zutphen e non fanno parte della coorte originale. Tra gli invitati, il 74% (939/1266) ha partecipato allo studio: 62 si sono trasferiti o non hanno potuto essere raggiunti, 109 non hanno potuto essere esaminati a causa di una grave malattia e 156 hanno rifiutato. Informazioni complete erano disponibili per 878 uomini 64 a 84 anni.

Valutazione di base

L’esame di base ha avuto luogo tra marzo e giugno 1985.12 In breve, l’indice di massa corporea è stato calcolato come peso (kg) / altezza (m)2. La pressione arteriosa sistolica e diastolica (Korotkoff fase V) è stata misurata in duplicato con uno sfigmomanometro random-zero, con gli uomini supini. L’ipertensione è stata definita come una pressione arteriosa sistolica ≥160 mm Hg, una pressione arteriosa diastolica ≥95 mm Hg e / o l’uso di farmaci antipertensivi. La diagnosi di infarto miocardico richiedeva 2 o più dei seguenti 3 criteri: dolore toracico grave della durata di > 20 minuti che non sono scomparsi a riposo, cambiamenti caratteristici sull’elettrocardiografia e aumenti enzimatici specifici. Le informazioni sull’ictus sono state raccolte con un questionario standardizzato. Tutte le diagnosi sono state verificate con dati di dimissione ospedaliera e informazioni scritte dai medici di medicina generale dei soggetti e, in caso di ictus, dai loro neurologi.

I campioni di sangue venoso sono stati ottenuti nello stato non torrido. I campioni sono stati centrifugati dopo ≈60 minuti, che è sufficiente per prevenire aumenti di omocisteina sierica derivanti dalla generazione ex vivo di omocisteina da parte degli eritrociti.13 Siero è stato conservato a -20°C e analizzato nel 1995. I livelli totali di omocisteina (liberi più legati alle proteine) sono stabili nel siero o nel plasma conservati per 10 anni o più.814 Omocisteina totale sierica è stata misurata come precedentemente descritto in dettaglio.15 I coefficienti di variazione intra e interassay sono rispettivamente del 2,1% e del 5,1%. Poiché la quantità disponibile di siero era limitata, abbiamo eseguito test duplicati in soli 64 campioni su 878 (differenza media, 6,0%). I livelli sierici di omocisteina sono di conseguenza dati come numeri interi. Il totale sierico e il colesterolo HDL sono stati determinati con metodi standard.12 Creatinina sierica è stata determinata con un metodo Jaffé modificato.

Follow-up

Sono state ottenute informazioni sullo stato vitale il 31 dicembre 1994. Le informazioni sulle cause di morte sono state ottenute da Statistics Netherlands per i decessi verificatisi tra la valutazione di base e il giugno 1990 e dai medici di medicina generale dei soggetti per i decessi verificatisi successivamente. Le cause della morte sono state codificate secondo la 9a revisione della classificazione internazionale delle malattie (ICD) da un singolo medico. Poiché la causa di morte sottostante negli anziani è spesso difficile da determinare, sia le cause primarie che secondarie di morte sono state prese in considerazione nelle analisi. La morte per malattia coronarica e malattia cerebrovascolare è stata definita dai codici ICD da 410 a 414 e da 430 a 438. Le informazioni sull’insorgenza di infarto miocardico e ictus tra la valutazione di base e il 31 dicembre 1994 sono state ottenute nel 1990 (a una valutazione simile alla valutazione di base; vedi sopra), nel 1993 e nel 1995 (utilizzando la traduzione olandese del questionario Rose per l’infarto miocardico e un questionario standardizzato per l’ictus). In tutti i casi, infarto miocardico e ictus sono stati definiti come descritto sopra (vedere Valutazione basale). Per i non rispondenti, le informazioni sulle principali malattie croniche sono state ottenute da un questionario standardizzato di non risposta compilato dai soggetti stessi o dal loro parente più prossimo o dal caregiver. Infarto miocardico o ictus” primo in assoluto ” è stato definito come infarto miocardico o ictus fatale o non fatale in assenza di una storia di infarto miocardico o ictus al basale. Tutte le diagnosi sono state verificate con i dati di dimissione ospedaliera e le informazioni scritte dai medici generici dei soggetti e sono state codificate da 2 medici.

Metodi statistici

Per le analisi sono stati utilizzati programmi statistici SAS (SAS Institute Inc, 1989, versione 6.08). Tutti i test erano su 2 lati. I valori di P < 0,05 sono stati considerati statisticamente significativi. I soggetti sono stati classificati in base ai livelli di omocisteina. Le differenze nelle loro caratteristiche di base sono state quindi valutate utilizzando ANOVA per variabili normalmente distribuite, il test Kruskal-Wallis per variabili con una distribuzione inclinata e un test χ2 generale per variabili categoriali. I tassi di eventi sono stati calcolati come il numero di casi diviso per la somma dei periodi di osservazione. L’analisi di regressione logistica è stata utilizzata per indagare le associazioni con la prevalenza di infarto miocardico e ictus. L’analisi del rischio proporzionale (sopravvivenza) di Cox è stata utilizzata per indagare le associazioni con i risultati di mortalità e con l’incidenza di infarto miocardico e ictus prima in assoluto. Il terile più alto è stato confrontato con i 2 terili più bassi se necessario per evitare celle (quasi) vuote e quindi l’incapacità di stimare il rischio relativo (RR) in modo affidabile. I termini di interazione sono stati studiati a livello 0.10. Tre persone si erano trasferite e si erano perse per il follow-up. La data in cui si sono trasferiti è stata utilizzata come data finale (censurata). Se non diversamente indicato, le analisi aggiustate sono quelle in cui vengono presi in considerazione gli effetti dei principali fattori di rischio, ovvero età, indice di massa corporea, pressione arteriosa sistolica, colesterolo totale e HDL, diabete mellito e abitudini al fumo di sigaretta.

Abbiamo scelto di classificare i soggetti in base ai livelli di omocisteina, perché l’approccio alternativo, cioè l’analisi di sopravvivenza con omocisteina come variabile continua, presuppone che la relazione tra il livello di omocisteina e il rischio di malattia vascolare sia lineare. Non è chiaro che questa ipotesi sia corretta, 12345678910161718 ma, per confronto, abbiamo comunque ripetuto le analisi di cui sopra con l’omocisteina come variabile continua.

Risultati

Basale

Il livello medio di omocisteina (±DS) al basale era di 15,8 (±8,2) µmol / L. La figura 1 mostra la distribuzione dei livelli di omocisteina. La prevalenza dei livelli di omocisteina ≥16, 17 e 18 µmol / L è stata del 37,8%, 30,5% e 25,1%. La tabella 1 mostra che livelli più elevati di omocisteina sono stati associati con l’aumento dell’età, livelli più bassi di colesterolo HDL, livelli più elevati di creatinina sierica, fumo corrente e una storia di infarto miocardico e ictus. Le associazioni con infarto miocardico e ictus sono rimaste dopo l’aggiustamento per i principali fattori di rischio (vedere Metodi statistici). Per l’infarto miocardico, gli odds ratio aggiustati (OR) per il secondo e il terzo terzo rispetto al primo erano 1,28 (intervallo di confidenza del 95%, da 0,76 a 2,15) e 1,81 (95% CI, da 1,07 a 3,08; P per trend, 0,03). Per l’ictus, queste RU erano 1,74 (IC al 95%, da 0,63 a 4,83) e 4,61 (IC al 95%, da 1,79 a 11,89; P per la tendenza, 0,002).

Follow-Up

Per la malattia coronarica, il tasso di mortalità per 100 anni-persona era 1,45 (98/878). Era più alto nei soggetti con livelli di omocisteina nel terzile più alto (Tabella 2; Figura 2A). Questo rischio è stato ridotto dopo l’aggiustamento (P per tendenza, 0.09) e diminuito ulteriormente quando abbiamo incluso una storia di infarto miocardico al basale come potenziale confondente nell’analisi (RRs aggiustati per il secondo e il terzo terzo rispetto al primo, 1.11 e 1.42 ; P per trend, 0.20). (Si noti che tale analisi può causare un eccesso di regolazione se una storia di infarto miocardico è un intermedio nella via causale che collega un alto livello di omocisteina a un successivo infarto miocardico fatale.) Il tasso di incidenza per 100 persone-anni di primo infarto miocardico era 1.76 (115/761) e non era chiaramente correlato ai livelli di omocisteina (RR aggiustato per il terzo rispetto al primo terzile, 1.17 ; P per trend, 0.51). Non c’è stata evidenza di interazioni tra omocisteina e altri fattori di rischio, inclusa l’ipertensione (vedere sotto).

Per la malattia cerebrovascolare, il tasso di mortalità per 100 anni-persona era 0,86 (58/878). Era più alto nei soggetti con livelli di omocisteina nel terzile più alto (Tabella 2). Questa associazione è stata significativa solo in soggetti senza ipertensione (Tabella 2 e Figura 2B e 2C; P per l’interazione, 0.0003), una scoperta che è rimasta quando abbiamo incluso una storia di ictus al basale come potenziale confondente nell’analisi (RR aggiustato per il terzile più alto rispetto a entrambi i terzili inferiori combinati, 3.92 ; P=0.01) o quando abbiamo escluso soggetti con ictus al basale (RR, 4.42; P=0.01). Il tasso di incidenza per 100 anni-persona del primo ictus era 1.49 (98/833) e non era chiaramente correlato ai livelli di omocisteina (RR aggiustato per il terzo rispetto al primo terzile, 1.27 ; P per trend, 0.34). Il rischio era leggermente più alto nei soggetti normotesi (RR, 1.77; P per tendenza, 0.14) rispetto ai soggetti ipertesi (RR, 0,99 ; P per tendenza, 0,98; P per interazione, 0,15).

L ‘ aggiustamento per la creatinina sierica non ha alterato sostanzialmente le stime di rischio sopra riportate (dati non mostrati). Le analisi di sopravvivenza multivariata con omocisteina come variabile continua hanno dato risultati simili a quelli mostrati sopra.

La RR aggiustata della mortalità per malattia coronarica per aumento di 1 µmol/L del livello di omocisteina è stata di 1,014 (95% CI, da 0,997 a 1,030; P=0,11) e 1,013 (95% CI, da 0,995 a 1,031; P=0,15) dopo un ulteriore aggiustamento per la storia di infarto miocardico. Per il primo infarto miocardico, la RR aggiustata è stata 1,010 (IC 95%, da 0,993 a 1,028; P=0,25). Non c’è stata evidenza di interazioni tra omocisteina e altri fattori di rischio, inclusa l’ipertensione.

Per la mortalità da malattia cerebrovascolare, le RRS aggiustate sono state 1,007 (IC al 95%, da 0,984 a 1,032; P=0,55) nell’intero gruppo, 0,937 (IC al 95%, da 0,865 a 1,014; P=0,11) nei soggetti ipertesi e 1,024 (IC al 95%, da 1,002 a 1,047; P=0,03) nei soggetti normotesi soggetti (P per interazione, 0,03). Dopo un aggiustamento aggiuntivo per una storia di ictus, la RR nei soggetti normotesi è stata 1.023 (IC 95%, da 0.997 a 1.051; P=0.09). Per il primo ictus, le RRS aggiustate sono state 1,001 (IC al 95%, da 0,979 a 1,023; P=0,92) nell’intero gruppo, 0,997 (IC al 95%, da 0,961 a 1,033; P=0,85) nei soggetti ipertesi e 1,005 (IC al 95%, da 0,978 a 1,033; P=0,73) nei soggetti normotesi (P per interazione, 0,65).

Discussione

Questo è il primo studio prospettico basato sulla popolazione sul ruolo degli alti livelli di omocisteina come fattore di rischio per la malattia coronarica e la malattia cerebrovascolare negli anziani. L’età media dei soggetti al basale era di 71,5 anni (intervallo da 64 a 84 anni), che è sostanzialmente superiore all’età media dei precedenti studi prospettici (da 46 a 60 anni).456789

I valori di cutoff suggeriti per alti livelli di omocisteina sono compresi tra 11,4 e 15,8 µmol / L. 245671116 Nel nostro studio, il 33% dei soggetti aveva livelli di ≥17 µmol / L. Pertanto, il nostro studio conferma che alti livelli di omocisteina sono estremamente comuni tra gli anziani che vivono liberi.11

Abbiamo scoperto che un alto livello di omocisteina sierica era fortemente associato alla prevalenza basale di infarto miocardico e ictus. Durante il follow-up di 10 anni, è stato associato a un modesto, borderline aumento significativo del rischio di morte di malattia coronarica e, tra i soggetti normotesi, con un grande aumento del rischio di malattia cerebrovascolare fatale e un aumento non significativo (RR, 1,77) nel rischio di ictus prima in assoluto. Sorprendentemente, non era associato all’incidenza del primo infarto miocardico.

Le associazioni tra omocisteina e malattia coronarica e cerebrovascolare non sono coerenti. Da un lato, molti studi prospettici cross-sezionali123 e 3 hanno mostrato un aumento del rischio di infarto miocardico45 e ictus 6 con alti livelli di omocisteina. Inoltre, alti livelli plasmatici di omocisteina erano un forte predittore di mortalità per tutte le cause e cardiovascolare nei pazienti con malattia coronarica.17 D’altra parte, altri 2 studi prospettivi89 e un follow-up esteso10 di uno studio precedente4 erano negativi per quanto riguarda l’infarto miocardico, così come 2 studi sull’ictus.78 Non esiste una spiegazione diretta di queste discrepanze. Una possibilità è che l’omocisteina sia correlata ad altri fattori di rischio cardiovascolare, cioè che l’omocisteina non sia una causa indipendente di malattia vascolare e che gli studi che mostrano un’associazione di iperomocisteinemia e rischio cardiovascolare non siano stati completamente adeguati per possibili confondenti. Tuttavia, plausibili meccanismi biologici hanno dimostrato che elevati livelli di omocisteina possono piombo alla malattia vascolare: l’omocisteina è pensato per indurre disfunzione endoteliale rispetto alla regolazione del tono vasomotorio emostatico balance192021 e per stimolare vascolare, proliferazione delle cellule muscolari lisce,22 entrambi gli eventi importanti nella patogenesi della atherothrombotic malattia. Inoltre, l’iperomocisteinemia grave nei giovani è fortemente associata all’arteriosclerosi e alla trombosi arteriosa e venosa in giovane età.23 Questi risultati costituiscono importanti prove a favore di un’associazione causale tra omocisteina e malattia vascolare.

Un’altra possibilità è che l’associazione tra il livello di omocisteina e la malattia vascolare dipenda da una certa soglia17 e che i risultati negativi di almeno alcuni studi8 possano essere spiegati da livelli relativamente bassi di omocisteina. Se tale soglia esista o meno e, in caso affermativo, a quale livello, tuttavia, rimane incerto.45678917 Anche se i nostri dati non suggeriscono una soglia chiara, il presente studio non era abbastanza grande per indagare su questo con alcun accordo di fiducia.

Un’ipotesi alternativa è che l’associazione tra iperomocisteinemia lieve e malattia aterosclerotica e trombotica negli adulti sia modulata da altri fattori, come l’etnia e altri fattori di rischio cardiovascolare e che questo può spiegare, almeno in parte, i risultati incoerenti tra i vari studi. Diversi rapporti intriganti sembrano sostenere questa idea.

In primo luogo, l’associazione tra il livello di omocisteina e l’estensione della malattia aterosclerotica valutata mediante angiografia o ecografia è forte in alcuni studi162425 ma debole o assente in altri.171826 Anche l’associazione tra i livelli di omocisteina e l’incidenza dell’angina pectoris, la cui patogenesi è determinata più dall’aterosclerosi che dalla trombosi, era debole.27 Se la forza delle associazioni tra livello di omocisteina e aterogenesi e trombogenesi varia tra le popolazioni, ciò potrebbe spiegare una parte della variabilità nell’associazione di omocisteina con malattia vascolare. Ad esempio, in una situazione in cui l’associazione di livello di omocisteina e trombogenesi è forte e che con aterosclerosi debole, si può scoprire che l’associazione tra livello di omocisteina e infarto miocardico è limitata ai primi anni di follow-up. Almeno alcuni data41027 supportano questa nozione. A questo proposito, è interessante notare che il rischio di mortalità per malattia coronarica tra i soggetti con alti livelli di omocisteina nel presente studio sembrava essere maggiore nei primi anni di follow-up (Figura 2A). Non abbiamo ulteriormente analizzato questo, sia perché tale analisi sarebbe post hoc e perché il nostro studio mancava di potenza sufficiente. Tuttavia, futuri studi più ampi devono indagare su questo problema.

Un secondo fattore importante potrebbe essere l’etnia. Uno studio che ha utilizzato un basso livello di folato sierico come proxy per un alto livello di omocisteina ha rilevato un aumento del rischio di ictus tra i soggetti neri ma non tra i soggetti bianchi.In terzo luogo, l’iperomocisteinemia può interagire con altri fattori di rischio. In alcune popolazioni, l’associazione tra iperomocisteinemia e malattia vascolare era particolarmente forte tra i fumatori2 e in presenza di ipertensione26 o diabete mellito non insulino–dipendente.3 Altri studi hanno rilevato che l’associazione di alti livelli di omocisteina con infarto miocardico10 e ictus 7 era più forte tra normotesi che tra soggetti ipertesi. Abbiamo scoperto che tra gli uomini anziani, il rischio di ictus era più basso nei soggetti normotesi con bassi livelli di omocisteina, mentre era ugualmente aumentato tra i soggetti con ipertensione, alti livelli di omocisteina o entrambi. Al contrario, non abbiamo osservato alcuna interazione tra pressione sanguigna e livelli di omocisteina per quanto riguarda la malattia coronarica. L’età può essere un altro fattore di rischio che modifica l’associazione tra il livello di omocisteina e il rischio cardiovascolare. I nostri dati e studi precedenti45 sollevano la possibilità che alti livelli di omocisteina siano collegati prevalentemente all’infarto miocardico in età relativamente giovane e all’infarto ricorrente, ma non al primo infarto in età avanzata.

Presi insieme, questi risultati supportano il concetto che l’età e altri fattori di rischio cardiovascolare, almeno in alcune popolazioni, possono modulare l’associazione tra il livello di omocisteina e il rischio di malattie vascolari. Tuttavia, la base biologica di questi effetti è poco conosciuta e richiede ulteriori indagini. In particolare, i risultati discrepanti rispetto all’interazione tra i livelli di omocisteina e la pressione sanguigna in relazione alla malattia cerebrovascolare2671618 non sono facilmente spiegabili. Sottolineiamo che la nostra analisi dei sottogruppi è stata motivata da uno studio precedente7 e quindi pianificata in anticipo. I nostri risultati suggeriscono quindi che, negli uomini anziani, gli effetti dell’ipertensione e dell’iperomocisteinemia sul rischio di malattie cerebrovascolari non si rafforzano a vicenda.

Un importante limite del nostro studio era che comprendeva solo gli uomini. Pertanto, la generalizzabilità dei nostri risultati rispetto alle donne anziane rimane incerta. Inoltre, non abbiamo avuto dati sui livelli di fibrinogeno, un importante fattore di rischio cardiovascolare o indicatore che è stato collegato ai livelli di omocisteina in uno studio.2429 Solo uno1730 dei precedenti studi prospettivi45678927 ha incluso i livelli di fibrinogeno nell’analisi, e questo problema merita quindi ulteriori indagini. L’interpretazione dei nostri dati, inoltre, è stata ostacolata dalla mancanza di conoscenza riguardo al decorso temporale, alle caratteristiche dose-risposta e alla modulazione da parte di altri fattori di rischio degli effetti aterotrombotici dell’omocisteina. I nostri dati suggeriscono tuttavia fortemente che i rischi vascolari associati all’iperomocisteinemia negli anziani differiscono da quelli nei soggetti più giovani. Un’ultima limitazione è che il nostro studio mancava di informazioni sui possibili determinanti dei livelli di omocisteina, in particolare lo stato della vitamina.11 Quest’ultimo, tuttavia, chiaramente non toglie nulla ai nostri risultati sul livello di omocisteina e sul rischio di malattie vascolari.

Negli anziani, alti livelli di omocisteina sono in larga misura correlati a uno stato inadeguato di folato, vitamina B12 e vitamina B6.11 Poiché alti livelli di omocisteina possono essere ridotti con un semplice trattamento con acido folico e vitamina B6 anche in assenza di carenze di queste vitamine,sono ora necessari studi 19 sull’effetto del trattamento con queste vitamine e con vitamina B12 sulle malattie cardiovascolari non solo tra le persone di mezza età, ma anche negli anziani.