ジカウイルスと先天性欠損症-因果関係の証拠の見直し

表1。 表1. ジカウイルス感染と小頭症および他の脳異常との関係に適用されるヒトにおける催奇形性の証明のためのシェパードの基準。

1994年、奇形学の分野の先駆者であるThomas Shepardは、両方のアプローチを組み込んだヒトの催奇形性の”証明”のための七つの基準のセット（表1）を提案した。9これらの基準は、他の催奇形学者によって開発され、以前の催奇形原体を同定するために使用された方法によって導かれた基準の合併であった。 これらの基準は、催奇形学関連の訴訟における因果関係についての議論を導き、他の潜在的な催奇形物質を評価するために使用されてきた30。10シェパードの基準9をフレームワークとして使用して、現在入手可能な証拠が出生前ジカウイルス感染が小頭症および他の脳異常の原因であるという仮説を支持しているかどうかを評価した（表1）。

これらの基準によれば、基準1、3、および4（希少暴露–希少欠陥アプローチ）または基準1、2、および3（疫学的アプローチ）のいずれかが満たされたときに因果 最初の基準は、出生前の発達の間に重要な時期に、エージェントへの実証済みの暴露が発生しなければならないと述べています。 多くの幼児で観察された厳しい小頭症および他の頭脳の変則は妊娠の最初か早い第2学期に起こる伝染に一致しています。 いくつかの症例報告と研究により、母親の症状または検査室の確認に基づいて、ジカウイルス感染によるものと考えられていた先天性脳異常を有する胎児または乳児を有する女性は、症状のタイミングまたはジカウイルスが風土病である地域への旅行のタイミングに従って決定されたように、妊娠の第一または第二学期初期に感染したことが示されている。14-20ブラジルの特定の州における実験室で確認されたジカウイルスの感染のタイミングと小頭症の症例の増加の分析は、感染の重要な期間とし1妊娠中に後に発生するジカウイルス感染は、子宮内発育不良、胎児死亡、または妊娠が進行中であるために出生後にまだ確認されていない出生前イメー14私たちは、シェパードの最初の基準が満たされていると結論づけています。

シェパードの第二の基準は、高品質の二つの疫学的研究が協会をサポートすることを必要とします。 生態学的データは必ずしも疫学的研究としての資格はないが、ジカウイルス感染と先天性小頭症の乳児の後の出現との間の時間的および地理的関連性に関するブラジルからのデータは説得力がある。1,31,32二つの疫学研究もサポートを提供します。2,14ブラジルでの流行中に実施された研究では、88日前に発疹が発症した妊娠中の女性は、ジカウイルスRNAのためにテストされました5. 陽性検査を受けた72人の女性のうち、42人は出生前超音波検査を受け、胎児の異常は12人（29％）で観察され、陰性検査を受けた16人の女性のいずれも胎児の異常 超音波検査で観察された異常は大きく変化し，妊娠が進行していたため出生後の確認に欠けていた所見もあった。14

フランス領ポリネシアにおけるジカウイルス病の2013年から2014年の流行後のレトロスペクティブ分析は、小頭症の八例を同定しました; 著者らは、血清学的および統計的データと数学的モデリングを用いて、妊娠初期にジカウイルスに感染した母親から生まれた胎児および新生児の1%が小頭症2を有していたと推定した。 しかし、この推定値は少数に基づいており、信頼区間は広く、他の有害転帰（例えば、他の脳異常）のリスクは評価されなかった。2これらの研究は、ジカウイルスと小頭症および他の脳異常との因果関係を支持する重要な証拠を提供するが、交絡因子のコントロールの欠如や比較的少数の症例など、著者が指摘したように制限があり、Shepardが設定した厳しい基準を満たしていない。 したがって，シェパードの第二の基準はまだ満たされていないと結論した。

第三の基準は、特定の欠陥または症候群の発見を伴う臨床症例の慎重な描写が満たされているようである。 以前の催奇形性物質は、広範囲の先天性欠損症ではなく、特定の先天性欠損症または症候群を引き起こしています。33先天性ジカウイルス感染と推定される多くの胎児および乳児は、重度の小頭症、頭蓋内石灰化、および他の脳異常を含む典型的なパターンを有しており、時には眼所見、冗長な頭皮皮膚、関節痛、およびクラブフート15,20-23を伴う。”22,34,35限られた数の症例からの臨床的詳細に基づいて、先天性ジカウイルス感染と推定されるいくつかの乳児は、胎児の脳破壊シーケンスと一致する特徴を有しており、24重度の小頭症、重複する頭蓋縫合、顕著な後頭骨、冗長な頭皮皮膚、およびかなりの神経学的障害を特徴とする脳を含む表現型である。20,22例えば、ブラジル保健省に報告された小頭症の11人の35人の乳児（31％）は、過剰で冗長な頭皮皮膚を有しており、20は他の形態の小頭症では一般的に見られない所見である。36これらの知見は、脳構造の最初の形成後に起こり、その後頭蓋骨の部分的な崩壊に続く傷害（例えば、ウイルス感染、温熱療法、または血管破壊）の後、脳生 胎児の脳崩壊シーケンスはまれです; 2001.24の文献レビューで同定された症例はわずか20例であった

シェパードの第四の基準は、まれな暴露とまれな欠陥との関連を指し、この基準も満たされていると結論づけている。 この基準の背後にある概念は、妊娠中のまれな曝露の後に発生するまれな欠陥が原因で一緒に発生する二つのまれなイベントの可能性の因果関係を10小頭症は、米国の6人のliveborn乳児あたり10,000人の乳児に発生すると推定されているまれな欠陥です。25ジカウイルスは、ジカウイルスの流行中にブラジルに住む女性の間でまれな暴露ではないでしょう。 但し、活動的なZikaのウイルス伝達がある区域の限られた期間だけ使った旅行者間の不利な生れの結果のレポートはまれな露出であるZikaのウイルスと一16,18,19

妊娠7週目にメキシコ、グアテマラ、ベリーズに旅行し、4週間後にジカウイルス免疫グロブリンM（IgM）抗体が陽性であった。 妊娠19-20週に行われた胎児超音波検査および磁気共鳴イメージングでは、胎児に重度の脳異常が診断され、妊娠21週で妊娠が終了した。 小頭症は妊娠終了時には存在しなかったが、頭囲は妊娠47週の16百分位から妊娠24週の20百分位まで減少していた（これは以前の症例では頭の大きさが減少するタイミングと一致する所見）14であり、妊娠が継続していれば胎児に小頭症が発症していたことを示唆している。16この女性では、ジカウイルスはまれな暴露とみなされ、胎児はまれな結果を示しました。

最後の三つの基準は、それらが存在する場合に役立ちますが、それらは不可欠であるとはみなされません。 第五の基準、催奇形性を示す動物モデルの必要性は満たされていない。 動物モデルはジカウイルスが神経栄養性であることを示しているが、27、28研究は進行中であるが、動物モデルにおける催奇形性について試験された研究は発表されていない。 第六の基準は、関連が生物学的意味をなすべきであるということは、ここで明確に満たされている。 他のウイルス感染は、同様の効果（小頭症および眼の問題）を有していた。24,26さらに、病理学的証拠はこの関連を支持している：ジカウイルスRNAは、小頭症の新生児の脳の損傷した単核細胞（おそらくグリア細胞およびニューロン）に見られており、ウイルスは神経栄養性であるようである17。17,19生きているZikaのウイルスは妊娠の11週に母性的な伝染の後で厳しい頭脳の異常の胎児の頭脳から培養されました。16さらに、ジカウイルスは神経前駆細胞に効率的に感染し、細胞死および異常増殖を産生し、小頭症の可能なメカニズムを提供する。29第七の基準、薬剤が変更されていない状態で作用することを実験系で証明することは、薬物または化学的曝露を目的としており、感染性病原体には適用されない。 したがって、シェパードの基準を枠組みとして考えると、基準1、3、および4が満たされており、作用物質を催奇形原体として同定するのに十分であると考えられる証拠である。