高齢者における血清ホモシステインと冠状動脈性心疾患および脳血管疾患のリスク

20以上の横断的123および3prospective456研究は、若年および中年の被験者における高レベルのホモシステインが心筋梗塞および脳卒中のリスク増加と関連していることを示している。 これらの関連は、他の2つの前向き研究および医師の健康研究のより長いフォローアップ10でweak7またはabsent89であったが、ほとんどの前向き研究では、年齢の増加に伴って弱い関連が観察された。45710

高いホモシステインレベルは、高齢者の間で特に一般的である、11しかし、高齢者におけるホモシステインと心筋梗塞や脳卒中のリスクに関する人口ベースのデータはありません。 したがって、我々は、高齢者の人口ベースの前向き調査であるZutphen高齢者研究でこれらの問題を調査した。

方法

患者

Zutphen Elderly Studyは、高齢男性の慢性疾患の危険因子の縦断的調査です。 これは、7カ国の研究へのオランダの貢献の延長です。 この研究は、オランダ東部のZutphenで少なくとも5年間住んでいた40〜59歳の878人の男性のコホートで1960年に始まりました。12 1985年には、元のコホートの555人の男性がまだ生きていて、新しい調査のために招待され、元のコホートの一部ではなく、Zutphenに住んでいる同じ年齢層の711人の男性の追加の無作為サンプルとともに追加されました。 招待された人のうち、74％（939/1266）が研究に参加しました：62が移動したか到達できなかった、109が重篤な病気のために検査できなかった、156が拒否しました。 完全な情報は878人の64から84歳のために利用できました。

ベースライン評価

ベースライン検査は1985年の月から月の間に行われました。簡単に説明すると、体格指数は、体重（ｋｇ）／身長（ｍ）２として算出された。 収縮期および拡張期（KorotkoffフェーズV）血圧は、ランダム-ゼロ血圧計で重複して測定され、男性は仰臥位であった。 高血圧は、≧160mm Hgの収縮期血圧、≧95mm Hgの拡張期血圧、および/または降圧薬の使用として定義された。 心筋梗塞の診断には、以下の2つの基準のうち3つ以上が必要であった。: 重度の胸痛は、安静時に消えなかった20分間持続し、心電図上の特徴的な変化、および特定の酵素上昇。 脳卒中に関する情報を標準化されたアンケートで収集した。 すべての診断は、病院の退院データおよび被験者の一般開業医および脳卒中の場合には神経科医からの書かれた情報で検証された。

静脈血サンプルは非断食状態で得られた。 試料を≧６ ０分後に遠心分離し、これは赤血球によるｅ ｘ ｖｉｖｏでのホモシステイン生成に起因する血清ホモシステインの増加を防止するのに十分である。13血清を-20℃で保存し、1995年にアッセイした。 総ホモシステインのレベルは10年または多くの間貯えられる血清か血しょうで安定しています（蛋白質結合されたと自由な）。814血清総ホモシステインは、以前に詳細に記載されたように測定した。15変化のintra-assayおよびinterassay係数は2.1%および5.1%である。 血清の利用可能な量が限られていたので、我々は唯一の64の878サンプル（平均差、6.0％）で重複アッセイを行いました。 したがって、血清ホモシステインレベルは整数として与えられる。 血清総コレステロールおよびＨＤＬコレステロールを標準法で測定した。12血清クレアチニンは、変更されたJaffé法で決定されました。

フォローアップ

December31,1994に生命状態に関する情報が得られました。 死因に関する情報は、ベースライン評価と1990年の間に発生した死亡についてはオランダの統計から、その後に発生した死亡については被験者の一般開業医から得られた。 死因は、単一の医師による国際疾病分類（ICD）の第9回改訂に従ってコード化された。 高齢者の根本的な死因を特定することは困難であることが多いため、分析では一次および二次的な死因の両方を考慮した。 冠状動脈性心疾患および脳血管疾患による死亡は、ICDコード410から414および430から438によって定義された。 ベースライン評価とDecember31,1994との間の心筋梗塞および脳卒中の発生に関する情報は、1990年（ベースライン評価と同様の評価で、上記参照）、1993年、および1995年（心筋梗塞のためのRoseアンケートおよび脳卒中のための標準化されたアンケートのオランダ語翻訳を使用して）に得られた。 すべての症例において、心筋梗塞および脳卒中を上記のように定義した（ベースライン評価を参照）。 非応答者については、主要な慢性疾患に関する情報は、被験者自身またはその最も近い親戚または介護者によって記入された標準化された非応答 「史上初の」心筋梗塞または脳卒中は、ベースラインでの心筋梗塞または脳卒中の病歴がない場合の致命的または非致命的な心筋梗塞または脳卒中と すべての診断は、病院の退院データと被験者の一般開業医からの書かれた情報で検証され、2人の医師によってコード化された。分析にはSAS統計プログラムを使用した(SAS Institute Inc,1989,version6.08)。 すべてのテストは2面でした。 P<0.05の値は統計的に有意であると考えられた。 被験者はホモシステインレベルのtertilesに従って分類された。 次に、それらのベースライン特性の差を、正規分布変数のANOVA、歪んだ分布を持つ変数のKruskal-Wallis検定、およびカテゴリ変数の全体的なσ2検定を使用して評価し 事象率は、症例数を観察期間の合計で割ったものとして計算した。 ロジスティック回帰分析は、心筋梗塞および脳卒中の有病率との関連を調査するために使用された。 Coxの比例ハザード（生存）分析は、死亡率の転帰と史上初の心筋梗塞および脳卒中の発生率との関連を調査するために使用されました。 最も高いtertileは2つのより低いtertilesと（近く）空の細胞およびこうして相対的な危険（RR）を確実に推定する無力を避けるために必要ならば比較されました。 相互作用項は0.10レベルで調べた。 三人は移動し、フォローアップに失われました。 彼らが移動した日付は、彼らの（検閲された）終点の日付として使用されました。 特に明記されていない限り、調整された分析は、主要な危険因子の影響を考慮したものであり、すなわち、年齢、体格指数、収縮期血圧、総およびHDLコレステロール、糖尿病、および喫煙習慣である。

ホモシステインレベルのtertilesに従って被験者を分類することを選択しました,代替アプローチ,すなわち,連続変数としてホモシステインと生存分析,ホモシステインレベルと血管疾患のリスクとの間の関係が線形であることを前提としています. この仮定が正しいことは明らかではありません,12345678910161718しかし,比較のために,我々はそれにもかかわらず、連続変数としてホモシステインと上記の分析を繰り返

結果

ベースライン

ベースラインでの平均（±SD）ホモシステインレベルは15.8（±8.2）μ mol/Lであった。 図1は、ホモシステインレベルの分布を示しています。 ホモシステインレベル≥16、17、および18μ mol/Lの有病率は37.8％、30.5％、および25.1％であった。 表1は、より高いホモシステインレベルが、年齢の増加、HDLコレステロールの低レベル、より高い血清クレアチニンレベル、現在の喫煙、および心筋梗塞および 心筋梗塞および脳卒中との関連は、主要な危険因子の調整後に残った（統計的方法を参照）。 心筋梗塞では、第1と比較した第2および第3のtertilesの調整オッズ比（Or）は1.28（95％信頼区間、0.76〜2.15）および1.81（95％CI、1.07〜3.08;傾向ではP、0.03）であった。 脳卒中では、これらのOrは1.74（95％CI、0.63〜4.83）および4.61（95％CI、1.79〜11.89、傾向ではP、0.002）であった。

フォローアップ

冠状動脈性心疾患の場合、100人年あたりの死亡率は1.45（98/878）であった。 これは、最高三分位のホモシステインレベルを有する被験者で最も高かった（表2;図2A）。 このリスクは、調整後に減少した（傾向のためのP、0。09）および分析の潜在的な交絡因子としてベースラインで心筋梗塞の歴史を含めたときにさらに減少した（最初の、1.11および1.42と比較した第二および第三 （心筋梗塞の歴史が高いホモシステインのレベルを続く致命的な心筋梗塞につなぐ原因経路の中間物であればそのような分析はoveradjustmentで起因するかも）史上初の心筋梗塞の100人当たりの発生率は1であった。76(115/761)とホモシステインレベルと明らかに関連していなかった(最初の三分位と比較して第三の調整されたRR,1.17;傾向のためのP,0.51). ホモシステインと高血圧を含む他の危険因子との間の相互作用のエビデンスはなかった（下記参照）。

脳血管疾患の場合、100人年あたりの死亡率は0.86（58/878）であった。 これは、最高三分位のホモシステインレベルを有する被験者で最も高かった（表2）。 この関連は、高血圧のない被験者においてのみ有意であった（表2および図2Bおよび2C;相互作用のためのP、0。0003）、我々は分析の潜在的な交絡因子としてベースラインで脳卒中の歴史を含めたときに残った知見（組み合わせた両方の低いtertilesと比較して最高tertilesの調整RR、3.92;P=0.01）、またはベースラインで脳卒中を持つ被験者を除外したとき（RR、4.42;P=0.01）。 史上初の脳卒中の100人年あたりの発生率は1.49（98/833）であり、ホモシステインレベルと明確に関連していなかった（最初の三分位と比較して第三の調整されたRR、1.27;傾向のP、0.34）。 リスクは、正常血圧の被験者でやや高かった（rr、1.77;傾向のためのP、0。14）高血圧被験者よりも（RR、0.99;傾向のためのP、0.98;相互作用のためのP、0.15）。

血清クレアチニンの調整は、上記のリスク推定値を実質的に変更しなかった（データは示されていない）。 ホモシステインを連続変数とした多変量生存解析は，上記と同様の結果を示した。

ホモシステインレベルの1μ mol/L増加あたりの冠動脈心疾患による死亡率の調整されたRRは、心筋梗塞の病歴の追加調整後、1.014（95％CI、0.997〜1.030、P=0.11）お 史上初の心筋梗塞では、調整されたRRは1.010であった（95％CI、0.993～1.028、P=0.25）。 ホモシステインと高血圧を含む他の危険因子との間の相互作用の証拠はなかった。脳血管疾患による死亡率については、調整されたRrは、全群で1.007（95％CI、0.984〜1.032、P=0.55）、高血圧患者で0.937（95％CI、0.865〜1.014、P=0.11）、高血圧患者で1.024（95％CI、1.002〜1.047、P=0.03）であった。

正常血圧被験者（相互作用のためのp、0.03）。 脳卒中の病歴を追加調整した後、正常血圧の被験者のRRは1.023であった（95％CI、0.997～1.051、P=0.09）。 初めての脳卒中では、調整されたRrは、全群で1.001（95％CI、0.979〜1.023、P=0.92）、高血圧患者で0.997（95％CI、0.961〜1.033、P=0.85）、正常血圧患者で1.005（95％CI、0.978〜1.033、P=0.73）であった。0.65)

Discussion

これは、高齢者における冠状動脈性心疾患および脳血管疾患の危険因子としての高ホモシステインレベルの役割に関する最初の前向き ベースラインでの被験者の平均年齢は71.5歳（範囲、64〜84歳）であり、これは以前の前向き研究（46〜60歳）の平均年齢よりも実質的に高かった。456789

高ホモシステインレベルの推奨カットオフ値は11.4から15.8μ mol/Lの範囲であった245671116我々の研究では、被験者の33％が≤17μ mol/Lのレベルを持っていた。 したがって、我々の研究は、高いホモシステインレベルが自由生活の高齢者の間で非常に一般的であることを確認します。11

我々は、高い血清ホモシステインレベルが強く心筋梗塞や脳卒中のベースライン有病率と関連していたことがわかりました。 10年のフォローアップの間に、それは致命的なcerebrovascular病気の危険の大きい増加およびnonsignificant増加(RR、1.77)と冠状心臓病の死の危険の適度な、境界線の重要な増加と、normotensive主題 注目すべきことに、それは史上初の心筋梗塞の発生率と関連していなかった。

ホモシステインと冠状動脈性心臓および脳血管疾患との関連は一貫していない。 一方では、多くの横断的な123および3つの前向き研究は高いホモシステインのレベルの心筋梗塞45およびstroke6の高められた危険を示しました。 さらに、高い血しょうホモシステインのレベルは冠状動脈の病気の患者の全原因および心血管の死亡率の強い予測因子でした。17一方、他の2つの前向き研究89および以前の研究の延長フォローアップ10 4は、脳卒中に関する2つの研究と同様に、心筋梗塞に関して陰性であった。78これらの不一致についての簡単な説明はありません。 一つの可能性は、ホモシステインが他の心血管危険因子に関連していること、すなわち、ホモシステインは血管疾患の独立した原因ではなく、高ホモシステイン血症と心血管リスクの関連を示す研究は、可能な交絡因子について完全に調整されていないことである。 しかし、高いホモシステインレベルが血管疾患につながる可能性のある生物学的メカニズムが実証されている：ホモシステインは、血管運動緊張と止血バランス192021の調節に関して内皮機能不全を誘導し、血管平滑筋細胞増殖を刺激すると考えられている、22アテローム血栓症の病因における重要なイベント。 さらに、若年者の重度の高ホモシステイン血症は、若年時の動脈硬化および動脈および静脈血栓症と強く関連している。23これらの知見は、ホモシステインと血管疾患との因果関係を支持する重要な証拠を構成する。

もう一つの可能性は、ホモシステインレベルと血管疾患との関連がいくつかのしきい値17に依存し、少なくともいくつかの研究の否定的な結果8は、比較的低いホモシステインレベルによって説明される可能性があることである。 そのような閾値が存在するかどうか、もし存在する場合、どのレベルで、しかし、不確実なままである。45678917私たちのデータは明確なしきい値を示唆していませんが、本研究は自信を持ってこれを調査するのに十分な大きさではありませんでした。

代替仮説は、成人における軽度の高ホモシステイン血症とアテローム性動脈硬化症および血栓性疾患の両方との関連は、民族性および他の心血管危険因子などの他の要因によって調節され、これは、少なくとも部分的には、様々な研究の間で矛盾した結果を説明することができるということである。 いくつかの興味深いレポートは、このアイデアをサポートするように見えます。

まず、ホモシステインレベルと血管造影または超音波によって評価されるアテローム性動脈硬化症の程度との関連は、いくつかの研究162425では強いが、他の研究では弱いか存在しない。171826ホモシステインレベルと狭心症の発生率との関連は、その病因が血栓症よりもアテローム性動脈硬化症によってより決定され、また弱かった。27ホモシステインレベルとアテローム形成および血栓形成との関連の強さが集団間で変化した場合、これはホモシステインと血管疾患との関連の変動の一部を説明する可能性がある。 例えば、ホモシステインレベルと血栓形成との関連が強く、アテローム性動脈硬化症との関連が弱い状況では、ホモシステインレベルと心筋梗塞との関連が追跡の最初の数年に限定されていることがわかるかもしれない。 少なくとも一部のdata41027はこの概念をサポートしています。 この点に関して、本研究におけるホモシステインレベルの高い被験者における冠状動脈性心疾患による死亡リスクは、フォローアップの最初の数年 このような分析は事後的なものであり、私たちの研究には十分な力がなかったため、これをさらに分析しませんでした。 それにもかかわらず、将来の大規模な研究では、この問題を調査する必要があります。

第二の重要な要因は、民族性であってもよいです。 高いホモシステインのレベルのために代理として低い血清のfolateのレベルを使用した調査は黒いしかしない白い主題間の打撃の高められた危険を見28

第三に、高ホモシステイン血症は、他の危険因子と相互作用する可能性があります。 一部の集団では、高ホモシステイン血症と血管疾患との関連は、喫煙者2および高血圧26または非インスリン依存性糖尿病の存在下で特に強かった。3他の研究では、心筋梗塞10およびstroke7と高いホモシステインレベルの関連は、高血圧の被験者よりも正常血圧の間で強かったことがわかった。 高齢者の間では、脳卒中のリスクは、低ホモシステインレベルを有する正常血圧の被験者で最も低かったが、高血圧、高ホモシステインレベル、またはその両方を有する被験者でも同様に増加したことが分かった。 対照的に、我々は、冠動脈性心疾患に関して血圧とホモシステインレベルとの間に相互作用を観察しなかった。 年齢はホモシステインのレベルと心血管の危険間の連合を変更する別の危険率であるかもしれません。 我々のデータと以前の研究45は、高いホモシステインレベルが比較的若い年齢で心筋梗塞と再発性梗塞に主にリンクされているが、高齢で初めての梗塞にはリンクされていない可能性を上げている。

まとめると、これらの知見は、年齢および他の心血管危険因子が、少なくとも一部の集団において、ホモシステインレベルと血管疾患のリスクとの関連を調節する可能性があるという概念を支持する。 しかし、これらの効果の生物学的根拠は十分に理解されておらず、さらなる調査が必要である。 特に、脳血管疾患に関連するホモシステインレベルと血圧との相互作用に関する不一致の結果2671618は容易に説明されていない。 我々は、我々のサブグループ分析は、以前の研究7によって促され、したがって事前に計画されたことを強調する。 高齢男性では，脳血管疾患のリスクに対する高血圧と高ホモシステイン血症の影響は相互に強化されないことを示唆した。私たちの研究の重要な制限は、それが男性だけを含んでいるということでした。

私たちの研究の重要な制限は、それが したがって、高齢女性に関する我々の調査結果の一般化可能性は不確実なままである。 さらに、ある研究では、ホモシステインレベルに関連している重要な心血管危険因子または指標であるフィブリノゲンレベルに関するデータはなかった。2429以前の前向き研究45678927のone1730のみが分析にフィブリノゲンレベルを含めており、この問題はさらなる調査に値する。 さらに，ホモシステインのアテローム血栓作用の時間経過，用量応答特性，および他の危険因子による変調に関する知識の欠如によって，データの解釈が妨げられた。 それにもかかわらず，高齢者の高ホモシステイン血症に関連する血管リスクは若年者のものとは異なることを強く示唆している。 最終的な制限は、我々の研究は、ホモシステインレベル、特にビタミンの状態の可能な決定要因に関する情報を欠いていたことです。11しかし、後者は、ホモシステインレベルおよび血管疾患のリスクに関する我々の知見を明らかに損なうものではない。

高齢者では、高いホモシステインレベルは、不十分な葉酸、ビタミンB12、およびビタミンB6の状態に大きく関連しています。11これらのビタミンの欠乏がなくても、葉酸とビタミンB6による簡単な治療によって高いホモシステインレベルを低下させることができるため、19の研究は、中年だけでなく高齢者の心血管疾患に対するこれらのビタミンおよびビタミンB12による治療の効果について必要とされている。