Protein S

Protein S Deficiency

Protein SはビタミンK依存性血漿糖タンパク質(635アミノ酸;Mr,70kDa)で、主に肝臓で合成されるが、精巣の内皮細胞、巨核球細胞、ライディグ細胞でも合成される。362プロテインSは、第VIIIa因子および第Va因子の活性化タンパク質Cを介した不活性化のための非酵素補因子である。 さらに，プロテインＳは，テナーゼ複合体における第Ｖｉｉｉａ因子とプロトロンビナーゼ複合体における第Ｖ ａ因子および第Ｘ Ａ因子を直接結合および阻害することにより，プロテインＣ非依存性抗凝固活性を活性化した可能性がある。 分子のＮ末端はＧｌａドメイン，芳香環アミノ酸ドメイン，トロンビン感受性領域，四つの表皮成長因子様ドメインからなるが，Ｃ末端はセリンプロテアーゼドメインではなく性ホルモン結合グロブリン様ドメインを含む。 全血漿プロテインSの約60％から70％が1 : 1補体調節タンパク質に対する化学量論、C4B結合タンパク質（C4Bp Β+）、および不活性である。 残りは遊離プロテインＳ（血漿濃度、１ ５ ０ｎｍｏｌ／Ｌ）として循環し、血漿半減期は９ ６時間である。

タンパク質S(PROS1)遺伝子は、3番染色体(3p11.1-3p11.2)の短腕に位置し、15個のエクソンからなり、80kbに及ぶ。 さらに、PSAと96.5%の相同性を持つタンパク質s偽遺伝子（Ps Β）があり、PROS1の4センチメートル以内に位置しています。 先天性プロテインS欠乏症は、浸透度が可変の常染色体優性疾患として遺伝する。 正常集団におけるタンパク質S欠乏症の有病率は、100,000あたり約200である（表14-3参照）。

総および遊離血漿プロテインS抗原レベルに基づいて、プロテインS欠乏症は、最初に三つの表現型に分類され、三つのすべてがプロテインS活 I型プロテインS欠乏症は総および遊離プロテインs抗原レベルの低下からなり、363、364型IIは正常な総および遊離プロテインS抗原レベルからなり、III型は正常な総プロテインS抗原レベルから成っていたが、遊離プロテインS抗原は減少した。 しかし、変異は、これらのケースのいくつかは、後天的な異常を表す可能性を提起し、III型表現型を持つ個人のわずか44％で同定されています。365,366より最近の研究では、III型欠乏症を有する多くの患者は、I型欠乏症と同じ分子欠損を有し、c4Bp Β+の加齢に関連した増加が、タンパク質Sではなく、III型表現型につながることが示されている。265,362タンパク質S欠損患者の約三分の二は、I型表現型を有し、三分の一は、III型表現型を有する;II型表現型は非常にまれである。 但し、ほとんどの実験室が自由な蛋白質Sの抗原の試金の蛋白質Sの不足のために前に選別し、すべての蛋白質Sの抗凝固剤の活動を測定する無力のために、タイプII蛋白質Sの不足の本当の有病率は未知であるので。

血漿プロテインS（例えば、活性化プロテインC補因子）活性アッセイは、患者のプロテインSレベルが凝固時間の活性化プロテインCを介した ＡＰＴＴベースの機能性蛋白質ｓアッセイでは，患者血しょうを蛋白質Ｓ欠損血しょう中で希釈し，一定量の活性化蛋白質Ｃおよび因子Ｖ Ａを添加し，凝固時間を測定する。 ＰＴベースのアッセイを同様に実施するか、または患者の天然のプロテインＣを、Ｐｒｏｔａｃの添加によって活性化されたプロテインＣに変換してもよい。 初期世代アッセイは、活性化プロテインC抵抗、第v因子ライデン変異、または増加した第II因子（プロトロンビン）、VII、またはVIII活性の存在下で誤って低 さらに、ヘパリンかループスの抗凝固薬によって引き起こされるベースラインAPTTの延長は試金の結果をunpretableする。 アッセイのより最近のバージョンは、タンパク質S欠損血漿中の患者血漿のより大きな希釈、第Va因子の増加量の添加、およびヘパリン効果を中和するための臭化ヘキサジメトリン（ポリブレン）の包含のために、このような干渉の影響を受けにくい。 しかし、第VIII因子活性の増加（急性血栓症または急性期反応の他の原因で起こるように）は、APTTベースのアッセイで誤って低タンパク質S活性を引き起こ

血漿タンパク質Sタンパク質レベルの初期のアッセイは、典型的にはELISAによって総タンパク質S抗原を測定した。 遊離タンパク質S抗原レベルは、3.75％ポリエチレングリコール6000とタンパク質S–C4B結合タンパク質複合体の沈殿後に血漿上清で測定した。 より新しい試金は自由な蛋白質Sの抗原のために特定であるmonoclonal抗体ELISAの使用によってポリエチレングリコールの沈殿物のための必要性なしで自由

プロテインS活性または遊離プロテインS抗原レベルのいずれかのアッセイは、プロテインS欠乏症の初期試験に使用することができます。362プロテインS活性のスクリーニングアッセイは、遊離プロテインS抗原アッセイによって見逃されるII型プロテインS欠乏症を同定するこ 但し、蛋白質Sの活動の試金は潜在的な干渉に応じてまだあり、最初のテストとして注意して使用されるべきです。 低蛋白質Sの活動は自由な蛋白質Sの抗原のための試金と確認されるべきです。 いずれかの方法で最初のプロテインS試験結果が低い場合は、プロテインS欠乏症の潜在的な原因がすべて除外または修正されていることを確 タンパク質S欠乏症の家族のレトロスペクティブコホート研究では、5番目の百分位以下（特に2.5番目の百分位以下）の遊離タンパク質Sレベルを持つ親類のみが静脈血栓症のリスクが増加していた。367このカットオフは、通常の基準範囲の下限をはるかに下回っていました。 総プロテインＳ抗原レベルの定期的な試験は不要であるが、遊離プロテインＳ抗原レベルおよび／またはプロテインＳ活性が低い場合には有用であ

新生児のタンパク質Sレベルは、正常な成人レベルの約35％であり、約1歳までに成人レベルに増加する。362蛋白質Sのレベルはpostmenopausal女性間のよりpremenopausal間で一般に低く、レベルは人および女性両方のための年齢と増加します。 レベルはビタミンKの不足、口頭（ビタミンKの反対者）抗凝固剤、肝臓病、激しい血栓症、368敗血症、ICF/DIC、HIV感染、369およびlアスパラギナーゼ療法によって、そして経口避妊薬の使用、妊娠およびエストロゲン療法によって女性で減ります。 総蛋白質Sの抗原の測定がnephroticシンドロームの個人で一般に増加するが、自由な蛋白質Sの抗原のレベルおよび蛋白質Sの活動は尿の自由な蛋白質Sの損失およびC4B結合蛋白質のレベルの上昇のために減るかもしれません。360ワルファリンの安定した抗凝固状態を達成した患者では、同様の血漿半減期を有するビタミンK依存性ジモジェンである第II因子（プロトロンビン）の活性と比較してプロテインS活性が不和に低下すると、先天性プロテインS欠乏症の疑いが生じることがある。 しかし、確定診断は、患者が少なくとも4〜6週間、好ましくはより長い間ワルファリンの服用を中止した後、繰り返し測定を必要とする。 血栓性素因の重症度のためにワルファリンを中止することができない場合、そのような研究は、患者がヘパリン療法を受けている間に行うことができ、これは遊離タンパク質S抗原レベルを変化させない。 家族研究は、先天性タンパク質S欠乏症の診断を確認するのにも有用であり得る。 最初の生涯（事件）および再発性静脈血栓塞栓症の両方の発生率および相対リスクを表14-3に示す。