Zika-Virus og Fødselsskader – Gjennomgang Av Bevis For Årsakssammenheng

Tabell 1. Tabell 1. Shepards Kriterier For Bevis På Teratogenitet hos Mennesker Som Anvendt På Forholdet Mellom Zika-Virusinfeksjon og Mikrocefali og Andre Hjerneanomalier.I 1994 foreslo Thomas Shepard, en pioner innen teratologi, et sett med syv kriterier for» bevis » på menneskelig teratogenitet (Tabell 1) som innlemmet begge tilnærmingene.9 disse kriteriene var en sammenslåing av kriterier utviklet av andre teratologer og styrt av metoder som ble brukt til å identifisere tidligere teratogener. Disse kriteriene har blitt brukt til å veilede diskusjoner om årsakssammenheng i teratologi-relatert litigation30 og å vurdere andre potensielle teratogener.10 Vi brukte Shepards kriterier9 som et rammeverk for å vurdere om den tilgjengelige dokumentasjonen støtter hypotesen om at prenatal Zika – virusinfeksjon er årsak til mikrocefali og andre hjerneanomalier (Tabell 1).i henhold til disse kriteriene er årsakssammenheng etablert når enten kriterier 1, 3 og 4 (sjelden eksponering–sjelden feiltilnærming) eller kriterier 1, 2 og 3 (epidemiologisk tilnærming) er oppfylt. Det første kriteriet sier at en påvist eksponering for et middel må forekomme på et kritisk tidspunkt under prenatal utvikling. Den alvorlige microcephaly og andre hjerne anomalier som har blitt observert hos mange spedbarn er i samsvar med en infeksjon som oppstår i første eller tidlig andre trimester av svangerskapet. Flere kasusrapporter og studier har vist at kvinner som hadde fostre eller spedbarn med medfødte hjerneanomalier som ble antatt, på grunnlag av mors symptomer eller laboratoriebekreftelse, å skyldes Zika-virusinfeksjon, ble smittet i første eller tidlig andre trimester av svangerskapet, som bestemt enten i henhold til tidspunktet for symptomene eller i henhold til tidspunktet for reise til et område Der Zika-virus er endemisk.14-20 en analyse av tidspunktet for laboratoriebekreftet zika-virusoverføring i visse stater I Brasil og økningen i tilfeller av mikrocefali identifiserte første trimester som kritisk tidsperiode for infeksjon.1 Zika – virusinfeksjoner som oppstår senere i svangerskapet har vært assosiert med dårlig intrauterin vekst, fosterdød, eller i noen svangerskap, defekter på prenatal bildebehandling som ennå ikke er bekreftet postnatalt fordi graviditetene pågår.14 vi konkluderer med At Shepards første kriterium er oppfylt.

Shepard andre kriterium krever at to epidemiologiske studier av høy kvalitet støtte foreningen. Selv om økologiske data ikke nødvendigvis kvalifiserer som en epidemiologisk studie, er Data fra Brasil om den tidsmessige og geografiske sammenhengen Mellom Zika-virusinfeksjon og senere utseende av spedbarn med medfødt mikrocefali overbevisende.1,31,32 to epidemiologiske studier gir også støtte.2,14 i en studie utført under utbruddet I Brasil ble 88 gravide kvinner som hadde hatt utbrudd i de foregående 5 dagene testet For Zika-virus RNA. Blant de 72 kvinnene som hadde positive tester, gjennomgikk 42 prenatal ultralyd, og fosteravvik ble observert hos 12( 29%); ingen av de 16 kvinnene med negative tester hadde fosteravvik. Avvikene som ble observert på ultralyd varierte mye, og noen funn manglet postnatal bekreftelse fordi graviditetene var pågående.14

en retrospektiv analyse etter utbruddet Av Zika – virussykdom i fransk Polynesia 2013-2014 identifiserte åtte tilfeller av mikrocefali; forfatterne brukte serologiske og statistiske data og matematisk modellering for å estimere at 1% av fostrene og nyfødte som ble født av mødre som hadde blitt smittet Med Zika-virus i første trimester hadde microcephaly2-en prevalens som var omtrent 50 ganger så høy som den estimerte baseline prevalens. Dette estimatet var imidlertid basert på små tall, konfidensintervaller var brede, og risikoen for andre uønskede utfall (f.eks. andre hjerneanomalier) ble ikke vurdert.2 selv om disse studiene gir viktige bevis for å støtte et årsakssammenheng Mellom Zika-virus og mikrocefali og andre hjerneanomalier, har begge begrensninger som nevnt av deres forfattere, for eksempel mangel på kontroll for konfunderende faktorer og relativt lite antall tilfeller, og de oppfyller derfor ikke De strenge kriteriene fastsatt Av Shepard. Dermed konkluderer Vi med At Shepards andre kriterium ennå ikke er oppfylt.

det tredje kriteriet, nøye avgrensning av kliniske tilfeller med funn av en bestemt defekt eller syndrom, ser ut til å være oppfylt. Tidligere teratogener har forårsaket spesifikke fødselsskader eller syndromer i stedet for et bredt spekter av fødselsskader.33 mange fostre og spedbarn med antatt medfødt Zika-virusinfeksjon har hatt et typisk mønster, inkludert alvorlig mikrocefali, intrakranielle forkalkninger og andre hjerneanomalier, noen ganger ledsaget av øyefunn, overflødig hodebunnshud, arthrogryposis og clubfoot15,20-23; slike funn har ført forfattere til å bruke begrepet «medfødt Zika syndrom.»22,34,35 På grunnlag av kliniske detaljer fra et begrenset antall tilfeller har noen spedbarn med antatt medfødt Zika-virusinfeksjon hatt egenskaper som var i samsvar med fosterets hjerneforstyrrelsessekvens,24 en fenotype som involverer hjernen som er preget av alvorlig mikrocefali, overlappende kraniale suturer, fremtredende oksipitalt bein, overflødig hodebunnshud og betydelig nevrologisk svekkelse.20,22 for eksempel hadde 11 av 35 spedbarn (31%) med mikrocefali hvis tilfeller ble rapportert til Et Helsedepartement I Brasil,overdreven og overflødig hodebunnshud, 20 et funn som vanligvis ikke ses i andre former for mikrocefali.36 disse funnene antyder en avbrudd av cerebral vekst, men ikke i hodebunnen, etter en skade (f.eks. virusinfeksjon, hypertermi eller vaskulær forstyrrelse) som oppstod etter den første dannelsen av hjernestrukturer, etterfulgt av delvis sammenbrudd av skallen. Fosterets hjerneforstyrrelsessekvens er sjelden; Bare 20 tilfeller ble identifisert i en litteraturgjennomgang i 2001.24

Shepards fjerde kriterium viser til sammenhengen mellom en sjelden eksponering og en sjelden defekt; vi konkluderer med at dette kriteriet også er oppfylt. Konseptet bak dette kriteriet er at en sjelden defekt som oppstår etter en sjelden eksponering under graviditet, innebærer årsakssammenheng på grunn av de to sjeldne hendelsene som oppstår sammen.10 Mikrocefali er en sjelden defekt som anslås å forekomme hos 6 spedbarn per 10.000 livfødte spedbarn i Usa.25 Zika-virus ville ikke være en sjelden eksponering blant kvinner som bor i Brasil under zika-virusutbruddet. Rapporter om uønskede fødselsresultater blant reisende som bare tilbrakte en begrenset tidsperiode i et område der det er aktiv zika-virusoverføring, er imidlertid i samsvar med At Zika-virus er en sjelden eksponering.16,18,19

en nylig rapport er illustrerende: en gravid kvinne reiste i 7 dager til Mexico, Guatemala og Belize i løpet av hennes 11. svangerskapsuke og hadde en positiv test for Zika virus immunoglobulin M (IgM) antistoffer 4 uker senere. På føtal ultralyd og magnetisk resonansavbildning utført ved 19 til 20 ukers svangerskap, ble alvorlige hjerneanomalier diagnostisert hos fosteret, og graviditeten ble avsluttet ved 21 ukers svangerskap. Mikrocefali var ikke tilstede ved svangerskapsavbrudd, men hodeomkretsen var redusert fra 47. persentil ved 16 ukers svangerskap til 24. persentil ved 20 ukers svangerskap (et funn som er i samsvar med tidspunktet for avtagende hodestørrelser i tidligere tilfeller),14 som tyder på at mikrocefali ville ha utviklet seg i fosteret hadde graviditeten fortsatt.16 I denne kvinnen ville Zika-viruset bli ansett som en sjelden eksponering, og hennes foster hadde et sjeldent utfall.

de tre siste kriteriene er nyttige hvis de er til stede, men de anses ikke for å være essensielle. Det femte kriteriet, behovet for en dyremodell som viser teratogenitet, er ikke oppfylt. Selv om dyremodeller har vist At Zika-virus er neurotropisk,har 27, 28 ingen studier som testet for teratogenitet i en dyremodell blitt publisert, selv om studier pågår. Det sjette kriteriet, at foreningen skal gjøre biologisk forstand, er tydelig oppfylt her. Andre virusinfeksjoner har hatt lignende effekter (mikrocefali og øyeproblemer).24,26 i tillegg støtter patologisk bevis denne foreningen: Zika-virus RNA har blitt sett i skadede mononukleære celler (antagelig glialceller og nevroner) i hjernen til nyfødte med mikrocefali,17 og viruset ser ut til å være neurotropisk.17,19 Levende Zika-virus har blitt dyrket fra hjernen til et foster med alvorlige hjerneanomalier etter mors infeksjon ved 11 ukers svangerskap.16 Videre infiserer Zika-virus effektivt nevrale stamceller og produserer celledød og unormal vekst, og gir dermed en mulig mekanisme for mikrocefali.29 det syvende kriterium, bevis i et eksperimentelt system at midlet virker i uendret tilstand, er rettet mot medisiner eller kjemiske eksponeringer og gjelder ikke for smittestoffer. Derfor, gitt Shepard kriterier som et rammeverk, kriterier 1, 3, og 4 har vært fornøyd-bevis som anses tilstrekkelig til å identifisere en agent som et teratogen.