Wirus Zika a wady wrodzone-przegląd dowodów na przyczynowość

Tabela 1. Tabela 1. Kryteria Sheparda potwierdzające teratogenność u ludzi, stosowane w odniesieniu do związku między zakażeniem wirusem Zika a małogłowiem i innymi anomaliami mózgu.

w 1994 roku Thomas Shepard, pionier w dziedzinie teratologii, zaproponował zestaw siedmiu kryteriów „dowodu” na teratogenność człowieka (Tabela 1), które obejmowały oba podejścia.9 kryteria te były połączeniem kryteriów opracowanych przez innych teratologów i kierowanych metodami, które zostały wykorzystane do identyfikacji wcześniejszych teratogenów. Kryteria te wykorzystano do prowadzenia dyskusji na temat związku przyczynowego w sprawach sądowych związanych z teratologią30 oraz do oceny innych potencjalnych teratogenów.10 zastosowaliśmy kryteria Sheparda9 jako ramy do oceny, czy obecnie dostępne dowody potwierdzają hipotezę, że prenatalna infekcja wirusem Zika jest przyczyną małogłowia i innych anomalii mózgu (Tabela 1).

zgodnie z tymi kryteriami związek przyczynowy jest ustalany, gdy spełnione są kryteria 1, 3 i 4 (podejście do ekspozycji rzadkiej–rzadkie wady) lub kryteria 1, 2 i 3 (podejście epidemiologiczne). Pierwsze kryterium stanowi, że udowodnione narażenie na działanie środka musi nastąpić w krytycznym momencie podczas rozwoju prenatalnego. Ciężkie małogłowie i inne anomalie mózgu, które zaobserwowano u wielu niemowląt, są zgodne z zakażeniem występującym w pierwszym lub wczesnym drugim trymestrze ciąży. Kilka opisów przypadków i badań wykazało, że kobiety, które miały płody lub niemowlęta z wrodzonymi anomaliami mózgu, które na podstawie objawów matki lub potwierdzenia laboratoryjnego uznano za spowodowane zakażeniem wirusem Zika, zostały zakażone w pierwszym lub wczesnym drugim trymestrze ciąży, co określono na podstawie czasu wystąpienia objawów lub czasu podróży do obszaru, w którym wirus Zika jest endemiczny.14-20 analiza czasu transmisji wirusa Zika potwierdzonego laboratoryjnie w niektórych stanach Brazylii oraz wzrostu liczby przypadków małogłowia określiła pierwszy trymestr jako krytyczny okres zakażenia.1 zakażenia wirusem Zika, które występują później w ciąży, były związane ze słabym wzrostem wewnątrzmacicznym,śmiercią płodu lub w niektórych ciąż wadami obrazowania prenatalnego, które nie zostały jeszcze potwierdzone po urodzeniu, ponieważ ciąża trwa.14 stwierdzamy, że pierwsze kryterium Sheparda zostało spełnione.

drugie kryterium Sheparda wymaga, aby dwa badania epidemiologiczne o wysokiej jakości wspierały Stowarzyszenie. Chociaż dane ekologiczne niekoniecznie kwalifikują się jako badanie epidemiologiczne, dane z Brazylii dotyczące czasowego i geograficznego związku między zakażeniem wirusem Zika a późniejszym pojawieniem się niemowląt z wrodzonym małogłowiem są przekonujące.1,31,32 dwa badania epidemiologiczne również zapewniają wsparcie.2,14 w badaniu przeprowadzonym podczas epidemii w Brazylii 88 kobiet w ciąży, u których w ciągu ostatnich 5 dni wystąpiła wysypka, przebadano na obecność RNA wirusa Zika. Spośród 72 kobiet, które uzyskały wynik pozytywny, 42 poddano USG prenatalne, a nieprawidłowości płodu zaobserwowano u 12 (29%); żadna z 16 kobiet z wynikiem ujemnym nie miała nieprawidłowości płodu. Nieprawidłowości obserwowane podczas badania ultrasonograficznego były bardzo zróżnicowane, a w niektórych przypadkach brakowało potwierdzenia poporodowego, ponieważ ciąża trwała.14

retrospektywna analiza po wybuchu epidemii wirusa Zika w Polinezji Francuskiej w latach 2013-2014 wykazała osiem przypadków małogłowia; autorzy wykorzystali dane serologiczne i statystyczne oraz modelowanie matematyczne, aby oszacować, że 1% płodów i noworodków, które urodziły się matkom zakażonym wirusem Zika w pierwszym trymestrze ciąży, miało małogłowie 2 — częstość występowania była około 50 razy większa niż szacowana początkowa częstość występowania. Jednakże oszacowanie to opierało się na małych liczbach, przedział ufności był szeroki i nie oceniano ryzyka wystąpienia innych niekorzystnych skutków (np. innych anomalii mózgu).2 Chociaż badania te dostarczają ważnych dowodów potwierdzających związek przyczynowy między wirusem Zika a małogłowiem i innymi anomaliami mózgu, oba mają ograniczenia, jak zauważyli ich autorzy, takie jak brak kontroli czynników zakłócających i stosunkowo niewielka liczba przypadków, a zatem nie spełniają rygorystycznych kryteriów ustalonych przez Sheparda. Wnioskujemy więc, że drugie kryterium Sheparda nie zostało jeszcze spełnione.

trzecie kryterium, dokładne wytyczenie przypadków klinicznych ze stwierdzeniem określonej wady lub zespołu, wydaje się być spełnione. Wcześniejsze teratogeny powodowały specyficzne wady lub zespoły wrodzone, a nie szeroki zakres wad wrodzonych.33 wiele płodów i niemowląt z domniemanym wrodzonym zakażeniem wirusem Zika miało typowy wzór, w tym ciężką małogłowie, zwapnienia wewnątrzczaszkowe i inne anomalie mózgu, którym czasami towarzyszą odkrycia oczu, zbędna skóra głowy, artrogrypoza15, 20-23; takie odkrycia skłoniły autorów do użycia terminu „wrodzony zespół Zika.”22,34,35 na podstawie danych klinicznych z ograniczonej liczby przypadków, niektóre niemowlęta z domniemanym wrodzonym zakażeniem wirusem Zika miały cechy,które były zgodne z sekwencją zaburzeń mózgu płodu, 24 fenotypem obejmującym mózg, który charakteryzuje się ciężką małogłowiem, nakładającymi się szwami czaszkowymi, widoczną kością potyliczną, zbędną skórą głowy i znacznym upośledzeniem neurologicznym.20,22 na przykład 11 z 35 niemowląt (31%) z małogłowiem, których przypadki zgłoszono do rejestru brazylijskiego Ministerstwa Zdrowia,miało nadmierną i zbędną skórę głowy, 20 odkrycie, którego zwykle nie widać w innych formach małogłowia.Wyniki te sugerują przerwanie wzrostu mózgu, ale nie w skórze głowy, po urazie (np. infekcji wirusowej, hipertermii lub zaburzeniu naczyniowym), które nastąpiło po początkowym utworzeniu struktur mózgu, a następnie częściowym zapadnięciu się czaszki. Sekwencja zaburzeń mózgu płodu jest rzadka; w przeglądzie literatury w 2001 r. 24

czwarte kryterium Sheparda odnosi się do związku między rzadką ekspozycją a rzadką wadą; wnioskujemy, że kryterium to również zostało spełnione. Koncepcja tego kryterium jest to, że rzadka wada występująca po rzadkiej ekspozycji w czasie ciąży implikuje związek przyczynowy z powodu nieprawdopodobności dwóch rzadkich zdarzeń występujących razem.10 mikrocefalii jest rzadką wadą, która szacuje się, że występuje u 6 niemowląt na 10 000 żywych niemowląt w Stanach Zjednoczonych.25 wirus Zika nie byłby rzadkim narażeniem wśród kobiet mieszkających w Brazylii podczas epidemii wirusa Zika. Jednak doniesienia o niekorzystnych skutkach porodowych wśród podróżnych, którzy spędzili tylko ograniczony okres czasu w obszarze, w którym istnieje aktywna transmisja wirusa Zika, są zgodne z tym, że wirus Zika jest rzadkim narażeniem.16,18,19

niedawny raport jest ilustracyjny: kobieta w ciąży podróżowała przez 7 dni do Meksyku, Gwatemali i Belize w 11 tygodniu ciąży i 4 tygodnie później miała pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał immunoglobuliny M wirusa Zika (IgM). Na USG płodu i rezonansie magnetycznym wykonanym w 19 do 20 tygodniu ciąży zdiagnozowano u płodu ciężkie anomalie mózgu, a ciążę przerwano w 21 tygodniu ciąży. Małogłowie nie było obecne w momencie przerwania ciąży, ale obwód głowy zmniejszył się z 47.percentyla w 16. tygodniu ciąży do 24. percentyla w 20. tygodniu ciąży (odkrycie,które jest zgodne z czasem zmniejszania się rozmiarów głowy w poprzednich przypadkach) 14, co sugeruje, że małogłowie rozwinęłoby się u płodu, gdyby ciąża była kontynuowana.16 U tej kobiety wirus Zika byłby uważany za rzadką ekspozycję, a jej płód miał Rzadki wynik.

trzy ostatnie kryteria są pomocne, jeśli są obecne, ale nie są uważane za istotne. Piąte kryterium-potrzeba stworzenia modelu zwierzęcego wykazującego teratogenność-nie zostało spełnione. Chociaż na modelach zwierzęcych wykazano,że wirus Zika jest neurotropowy,27, 28 nie opublikowano badań dotyczących teratogenności na modelu zwierzęcym, chociaż badania są w toku. Szóste kryterium, że związek powinien mieć sens biologiczny, jest tutaj wyraźnie spełnione. Inne infekcje wirusowe miały podobne skutki (małogłowie i problemy z oczami).24,26 ponadto dowody patologiczne potwierdzają ten związek: RNA wirusa Zika zaobserwowano w uszkodzonych komórkach jednojądrzastych (przypuszczalnie komórkach glejowych i neuronach) w mózgach noworodków z małogłowiem,17 i wirus wydaje się być neurotropowy.17,19 żywy wirus Zika został wyhodowany z mózgu płodu z poważnymi anomaliami mózgu po zakażeniu matki w 11 tygodniu ciąży.Ponadto wirus Zika skutecznie infekuje neuronowe komórki progenitorowe i powoduje śmierć komórek oraz nieprawidłowy wzrost, zapewniając w ten sposób możliwy mechanizm mikrocefalii.29 siódme kryterium, udowodnione w systemie doświadczalnym, że środek działa w stanie niezmienionym, dotyczy leków lub narażenia chemicznego i nie ma zastosowania do czynników zakaźnych. Tak więc, biorąc pod uwagę kryteria Sheparda jako ramy, kryteria 1, 3 i 4 zostały spełnione — dowody uważane za wystarczające do zidentyfikowania czynnika jako teratogenu.