Metodológica e estatística tópicos em ensaios clínicos controlados, aleatorizados
Palestras
Metodológica e Estatística Tópicos em Ensaios Clínicos Controlados, Aleatorizados
Claudia Caminha Escosteguy
Rio de Janeiro, RJ – Brasil
Entre os métodos de pesquisa, ensaios clínicos controlados, aleatorizados tem constituído um dos principais avanços científicos durante o século 20. O teste clínico controlado randomizado é um tipo de estudo experimental utilizado como padrão de referência para métodos de pesquisa em epidemiologia e é considerada a melhor fonte de evidências científicas disponíveis e a melhor fonte para determinar a eficácia de uma intervenção.
O ensaio clínico controlado aleatorizado é um estudo prospectivo que compara o efeito e o valor de uma intervenção (profiláctica ou terapêutica) com controlos em seres humanos. Neste tipo de estudo, o investigador distribui, por acaso, o Fator de intervenção a ser analisado através da técnica de aleatorização; portanto, os grupos experimentais e de controle são formados através de um processo de distribuição chance para reduzir ou eliminar a interferência por variáveis que não as que estão sendo estudadas. A intervenção em estudo pode ser drogas, técnicas ou procedimentos 1,2. O termo “eficácia” refere-se ao resultado de uma intervenção em condições ideais e controladas, como no ensaio clínico controlado. O termo “eficácia” refere-se ao resultado de uma intervenção realizada em um ambiente clínico médio, que inclui as imperfeições de implementação que caracterizam o mundo cotidiano 2. de acordo com Feinstein 3, a ideia da distribuição de um tratamento através da aleatorização foi proposta por Fisher em 1923 e aplicada à pesquisa agrícola. Em 1926, esta ideia foi usada para estudos clínicos pela primeira vez por Amberson e colegas de trabalho, que testaram o valor de um composto de ouro no tratamento da tuberculose. Este foi também o primeiro estudo em ocultação notificado, o que significa que os doentes não foram informados do tratamento administrado. Os controlos receberam uma injecção de água destilada; o termo “placebo”, no entanto, foi utilizado pela primeira vez em 1938 no estudo do Diehl sobre a vacina contra o vírus da gripe 3.
de uma forma genérica, o termo “ensaio clínico” pode ser aplicado a qualquer forma de experiência planeada envolvendo doentes e concebida para elucidar o tratamento mais apropriado para futuros doentes com uma dada condição médica. Alguns autores também usam o termo “ensaio clínico não controlado” para descrever um estudo no qual todos os participantes recebem intervenção. Na realidade, seria apenas um estudo descritivo dos efeitos de uma intervenção em grupo. A maioria dos autores não considera este tipo de estudo um ensaio clínico, chamando-o de experiência não controlada. Os autores mais purísticos reservam o termo “ensaio clínico” apenas para os ensaios controlados randomizados e não aceitam o seu uso para ensaios controlados que não são randomizados 2.
Os ensaios clínicos com drogas são freqüentemente classificadas em quatro principais fases de experimentação 1:
Fase I Estes são ensaios clínicos de farmacologia e toxicidade no homem, principalmente relacionadas com a segurança e não a eficácia, e, geralmente, são realizados em voluntários saudáveis. O principal objectivo é determinar uma dose aceitável de uma droga, a que pode ser administrada sem causar efeitos secundários graves. Esta informação é frequentemente obtida a partir de experiências com doses fraccionais, nas quais um voluntário recebe doses crescentes da droga, de acordo com um cronograma pré-determinado. A fase I inclui também estudos sobre metabolismo e biodisponibilidade do fármaco. Após os estudos em voluntários saudáveis, os ensaios iniciais com os doentes também farão parte da fase I. tipicamente, os estudos de fase I podem requerer 20 a 80 indivíduos e doentes. Fase II-trata-se de ensaios iniciais de investigação clínica dos efeitos do tratamento, ainda compreendendo uma pequena investigação da eficácia e segurança do fármaco, com monitorização cuidadosa de cada doente. Às vezes, a fase II de testes pode ser realizada como um processo de drogas, usado para diferenciar aqueles com um verdadeiro potencial de efeito entre os vários inativo ou excessivamente tóxico, por isso que os medicamentos podem passar para a fase III. Raramente, a fase II requer mais do que 100 a 200 pacientes por droga. Fase III-avaliação em larga escala do tratamento. Depois que a droga prova ser razoavelmente eficaz, é necessário compará-lo em grande escala com o tratamento padrão(s) disponível para a mesma condição médica, em um ensaio clínico controlado composto por um número suficientemente grande de pacientes. Para alguns autores, o termo “ensaio clínico” seria sinônimo para estes ensaios de fase III, que constituem a forma mais rígida de investigação clínica de um novo tratamento. fase IV fase de vigilância pós-comercialização. Após a aprovação comercial de um programa de investigação, há ainda algumas questões a considerar no que diz respeito à monitorização em grande escala e a longo prazo dos efeitos secundários e estudos adicionais sobre morbilidade e mortalidade. Por vezes, o termo “ensaio de fase IV” tem sido usado para descrever exercícios de promoção de uma nova droga dirigida ao público médico, o que não deve ser confundido com a pesquisa do próprio ensaio clínico.
deve-se lembrar que, antes dos ensaios clínicos, deve haver um programa anterior igualmente importante de investigação pré-clínica, incluindo a síntese de novos medicamentos e estudos em animais no que diz respeito ao metabolismo, eficácia e, além disso, potencial toxicidade. Na realidade, esta fase pré-clínica representa a maior parte do custo estimado com a pesquisa sobre drogas. Actualmente, a maioria dos ensaios clínicos está relacionada com a avaliação de novos medicamentos e é financiada principalmente pela indústria farmacêutica. Estima-se que, no universo de novos medicamentos sintetizados em laboratórios, apenas um em cada 10 000 atinge a fase dos ensaios clínicos e apenas 20% deles são eventualmente comercializados. Um programa completo de pesquisa relacionado a uma droga dura de 7 a 10 anos, dos quais, quase metade do tempo é usado em ensaios clínicos, envolvendo milhões de dólares 1, enfatizando o papel desempenhado pela indústria farmacêutica. os ensaios clínicos controlados aleatorizados têm as seguintes características principais: a) São estudos experimentais e, portanto, envolvem questões importantes de ética; b) potencial de arquitetura: eles têm a arquitetura de um estudo de coorte, o que significa que eles são potenciais, com a particularidade de que o investigador utiliza uma técnica de alocação aleatória (randomização) para formar grupos com características similares, de forma que os indivíduos de um grupo recebem um determinado tipo de tratamento, enquanto que os do outro grupo permanecem como controles; c) controle: é necessário comparar a experiência de um grupo de pacientes submetidos a tratamento com um grupo similar de pacientes que recebem o tratamento convencional. Se não existir um tratamento convencional de valor real, pode ser apropriado utilizar um grupo de controlo de doentes não tratados. A técnica mais adequada para distribuir os indivíduos em grupos tratados e de controle é a aleatorização, que permite a alocação por acaso; d) aleatorização: é um processo de decisão que permite que o estudo e grupos de controle sejam alocados por acaso, sendo a melhor técnica para evitar o viés de seleção. Além disso, reduz a possibilidade de enviesamento de confusão. A beleza da aleatorização reside no fato de que permite a distribuição de determinantes de resultados conhecidos e desconhecidos de uma forma semelhante entre o estudo e grupos de controle, se o tamanho da amostra é grande o suficiente 6.
existem várias técnicas de aleatorização 1,2: aleatorização simples-é a técnica mais frequentemente utilizada; os pacientes são diretamente atribuídos para grupos de estudo e controle, sem estágios intermediários. Por exemplo, usando uma tabela de números aleatoriamente selecionados, onde os números ímpares são atribuídos ao grupo de tratamento e os pares ao grupo de controle; bloco de randomização é caracterizada pela formação de blocos de tamanho igual com um número fixo de indivíduos, dentro da qual o tratamento em questão é distribuído, bloco por bloco, até que o processo de alocação individuais na pesquisa é concluída. Há a vantagem de fornecer igual número de participantes nos grupos de estudo e controle, mesmo que o ensaio seja interrompido antes do final esperado. É útil, também, em estudos com um número reduzido de pacientes, porque a simples randomização realizada com o auxílio de uma tabela de números aleatórios seleccionados apenas assegura a homogeneidade entre os grupos, quando há um grande número de participantes a serem randomizados; emparelhado randomização inicialmente, pares de participantes são formados e alocação por acaso é executada dentro do par, de modo que um indivíduo recebe a estudar o tratamento e o outro o controle de tratamento; randomização estratificada inicialmente, os estratos são formados e a alocação aleatória é realizada dentro de cada estrato; aleatorização por minimização-inicialmente, a simples aleatorização é usada, mas após a alocação de alguns indivíduos, as características dos grupos são analisadas e o cálculo é reformulado como alguns novos participantes são recrutados. Estes novos participantes serão alocados a um dos grupos para reduzir as Diferenças detectadas ou para manter o equilíbrio já alcançado. É uma nova técnica e Tecnologia de computador permite que várias variáveis sejam seguidas ao mesmo tempo, de modo que um mínimo de diferenças serão obtidas entre os grupos. para além das características principais já descritas, devem ser consideradas as seguintes questões metodológicas aquando da realização de um ensaio clínico controlado aleatorizado: dimensão da amostra O ensaio deve recrutar um número de doentes suficientemente grande para obter uma estimativa razoavelmente precisa da resposta a cada tratamento envolvido. Embora existam considerações práticas e éticas no que diz respeito ao tamanho da amostra, uma abordagem estatística padrão refere-se às estimativas do poder do estudo. Há cinco questões importantes em relação ao tamanho da amostra 1,2:1) Qual é o objetivo principal do julgamento? -por exemplo, para verificar se o ácido acetilsalicílico tem algum valor na prevenção da morte pós-enfarte, o que é diferente de verificar se previne o enfarte ou se previne a morte e o novo enfarte; 2) Qual é a principal medição do resultado? por exemplo, morte devido a qualquer causa no primeiro mês de tratamento, que é diferente da morte devido a uma causa cardiovascular; 3) como os dados serão analisados para que uma diferença de tratamento possa ser detectada? a forma mais simples é a comparação de percentagens, por exemplo, a porcentagem de mortes nos tratados e placebo, de grupos; um teste de qui-quadrado será usado e um nível de significância de 5% serão aceitos como mostra a evidência de uma diferença de tratamento; 4) que tipo de resultados podem ser esperados com o tratamento padrão? – por exemplo, estima-se uma mortalidade de 10% em pacientes do grupo controle no primeiro mês de tratamento; 5) Qual é a menor diferença de tratamento considerada importante para ser detectada e com que grau de precisão? é importante salientar que reduções moderadas (por exemplo, 20-25%) do evento de interesse podem exigir a aleatorização de milhares de pacientes 7.
para calcular o tamanho da amostra, deve-se considerar o nível alfa de significância desejado para detectar uma diferença no tratamento e no poder do estudo, ou seja, o grau de certeza de que a diferença entre os tratamentos será detectada, se realmente existir. Um erro alfa ou de tipo I é a probabilidade de detectar uma diferença que na realidade não existe, I. E., a probabilidade de um resultado falso-positivo; alfa é geralmente estipulado como 0,05. Um erro beta ou de tipo II é a probabilidade de não detectar uma diferença quando ela realmente existe. O poder do estudo é 1-beta, e é geralmente estipulado como 0,90.quando o tamanho necessário da amostra é muito grande, o ensaio pode ser realizado em vários centros, constituindo o ensaio multicêntrico, que evidentemente requer medidas especiais de organização e monitorização.organização e planeamento de ensaios-é fundamental definir com precisão: 1) quais pacientes são elegíveis para o estudo, através de critérios bem definidos de inclusão e exclusão; 2) Qual tratamento está sendo avaliado; 3) quais resultados ou parâmetros são de interesse a serem analisados; 4) como a resposta de cada paciente será verificada. monitorização do processo de ensaio-é necessário monitorizar a adesão ao protocolo, os efeitos adversos, o processamento de dados e as análises temporárias da comparação entre os tratamentos. As possíveis violações do protocolo e desvios devem ser cuidadosamente analisadas, tais como não adesão ao tratamento, desistência do participante, avaliação incompleta e cruzamento entre os grupos de estudo e controle após a aleatorização. Este último desvio, por exemplo, ocorreu na nitrato versus braço de controle do estudo GISSI-3, em que 57% dos pacientes randomizados para controle receberam nitrato, reduzindo o poder do estudo para detectar uma possível diferença entre os dois grupos de 8. tipos de análise-a análise pode ser realizada utilizando dois formatos principais 1,2: 1) entre aqueles que realmente completaram o tratamento em cada grupo; 2) de acordo com a intenção de tratar, em que todos os que foram randomizados para formar grupos são incluídos, independentemente de ter completado ou não o tratamento. Este último tem sido preferido, porque assegura a manutenção dos grupos aleatórios e avalia o tratamento no mundo real, com suas imperfeições. No entanto, é necessário saber o que aconteceu com aqueles que não completaram o tratamento, bem como se havia cruzamento entre os grupos. A dimensão destes fatos também deve ser conhecida porque se é muito grande, isso pode representar viés. análise de subgrupo
– o resultado fundamental de um ensaio clínico é a descrição do principal resultado de interesse em cada um dos principais grupos em tratamento. Embora possa parecer tentador analisar os resultados em subgrupos específicos de pacientes, Existem grandes riscos inerentes a esta análise. O primeiro é o número inadequado de pacientes, se a análise referida não fazia parte da amostra inicial. O segundo é o risco de viés, uma vez que os subgrupos seleccionados de acordo com as características consideradas após a atribuição ao tratamento podem não ser comparáveis, apesar de terem sido seleccionados a partir dos grupos inicialmente aleatorizados. Em terceiro lugar, quando um grande número de subgrupos é examinado, há uma maior probabilidade de alguns deles mostrarem uma diferença estatisticamente significativa espúria. Um exemplo clássico desta possibilidade de associação espúria foi a análise do efeito dos sinais do zodíaco no estudo ISIS-2, sugerindo que o ácido acetilsalicílico era benéfico para todos os sinais, exceto Libra E Gemini, aos quais havia um dano aparente 9,10.
viés potencial-as potenciais fontes de viés são as seguintes: o processo de seleção dos grupos, a alocação ao tratamento, a realização da intervenção na forma proposta, e a avaliação dos resultados. A aleatorização controla os dois primeiros passos.
uma interrupção no acompanhamento e não adesão dos participantes pode introduzir viés, principalmente se eles são distribuídos de forma diferente entre o estudo e grupos de controle, e deve ser sempre mencionado.
viés de avaliação (também chamado de informação, observação ou medição) resulta de diferenças sistemáticas na forma como os dados sobre o evento de interesse são obtidos a partir dos vários grupos em estudo. Eles são minimizados quando a técnica de dupla ocultação é usada com placebos; no entanto, nem sempre é possível, mesmo usando esta técnica, esconder-se dos observadores e dos observados, dos grupos a que estes últimos pertencem.
outro viés interessante está relacionado à edição experimental e não ao seu desenvolvimento; este é o viés editorial, que é a tendência para publicar os estudos com resultados positivos.
design Factorial-neste design, os efeitos de vários fatores são verificados em um único ensaio. Por exemplo, no estudo de fármacos A E B, um desenho factorial avaliará quatro grupos de tratamento.: uma consumindo drogas A, outra usando drogas B, outra usando drogas A E B, e um grupo de controle sem nenhuma das drogas. Um exemplo é ISIS-2 9, onde foram avaliados os efeitos do ácido acetilsalicílico, estreptoquinase, ambos, e nenhum deles em doentes suspeitos de enfarte agudo do miocárdio (ima). ensaio cruzado de tipo
– geralmente os ensaios fazem comparações entre os doentes, e cada doente recebe apenas um tipo de tratamento. Às vezes pode ser aconselhável fazer comparações sequenciais no mesmo paciente, ou seja, cada paciente do estudo receberá mais de um tratamento. Um grande problema com os grupos paralelos convencionais é o fato de que os pacientes variam muito em relação à sua fase inicial da doença e sua resposta ao tratamento. Um grande número de pacientes em cada grupo é muitas vezes necessário para estimar de forma confiável a magnitude de qualquer diferença no efeito 1,2.
não se deve confundir a concepção cruzada com os estudos” antes e depois”, nos quais todos os doentes recebem o mesmo tratamento e as suas condições são avaliadas antes do início do tratamento e em muitas fases após o mesmo, e são, com efeito, estudos não controlados 1,2. um exemplo do ensaio cruzado é o estudo do grande grupo sobre a segurança e eficácia da trombólise domiciliar 11:
cega avaliação também chamada cegueira: a justificação para esta técnica reside no potencial de viés que ocorre quando todos os indivíduos envolvidos no ensaio sabem que tratamento o doente está a receber. Em relação à condição de cego, há três participantes a serem considerados: o paciente, o grupo de profissionais que aplicam o tratamento, e o avaliador 1.
O Efeito Hawthorn refere-se à tendência dos indivíduos a mudar seu comportamento porque eles são alvos de especial interesse e atenção, apesar da natureza específica da intervenção que estão recebendo. Uma forma de controlar este efeito é através da cegueira e do uso de placebo 4. o conhecimento dos doentes sobre a possibilidade de receberem um novo tratamento pode ter um efeito psicológico benéfico sobre eles e, em contrapartida, o seu conhecimento de receberem um tratamento convencional ou nenhum tratamento pode ter um efeito desfavorável. É óbvio que o impacto depende do tipo de doença e da natureza do tratamento, mas esta possibilidade não deve ser subestimada mesmo em perturbações não psiquiátricas. no que diz respeito ao grupo de pessoas que aplicam o tratamento, as decisões relacionadas com alterações nas doses, particularidades do exame do doente, continuação do tratamento experimental e necessidade de tratamentos adicionais são geralmente da responsabilidade do médico assistente, que pode influenciar o curso do tratamento de várias formas. Estas decisões podem ser influenciadas dependendo do conhecimento de que grupo de ensaio o paciente pertence. A excitação sobre um novo tratamento também pode ser transferida para o paciente e causar uma mudança de atitude, aumentando a adesão do paciente ao tratamento, por exemplo.
no que diz respeito aos investigadores que avaliam os resultados, se eles estão cientes do tratamento de cada paciente, existe um risco potencial, por exemplo, de registrar respostas mais favoráveis para o tratamento que consideram superior. Não conhecer os grupos de teste ajuda a evitar o viés de aferição, que também é minimizado quando o evento final de interesse é definido na forma mais objetiva possível. Pode ocorrer um viés aferente quando a avaliação da resposta ao tratamento requer julgamento clínico. Mesmo em eventos aparentemente bem definidos, como a ima, o julgamento clínico é muitas vezes necessário em casos limítrofes. Em tais casos, se o estado de tratamento fosse conhecido, poderia haver uma tendência do avaliador para direcionar o diagnóstico final a favor da IMA ou contra ela. o termo “dupla ocultação” refere-se aos ensaios em que nem os doentes nem as pessoas responsáveis pela sua assistência e avaliação conhecem o tratamento recebido. Na realidade, nestes casos, os três tipos de participantes, são cegos em relação ao tratamento da condição; no entanto, como o mesmo clínicos que trabalham com terapias são muitas vezes aqueles que avaliar o paciente, o termo “duplo-cego” é suficiente (não é comum referir-se a um julgamento como triplo-cego; geralmente o termo duplo-cego é usado). utilização de
Placebo-um placebo é uma substância de aparência, forma e administração semelhante à do tratamento a ser avaliado, mas sem o princípio activo. A principal razão para a introdução de controlos com placebo é a uniformização das atitudes dos pacientes nos grupos de estudo e controlo do ensaio. O efeito placebo é uma resposta a uma intervenção médica que, apesar de ser um resultado definitivo da mesma, não tem relação com o mecanismo específico de Acção 4. Um princípio básico a considerar é que os doentes não podem ser eticamente designados para receber placebo se existir um tratamento padrão alternativo para a eficácia estabelecida. questões éticas-talvez a grande catástrofe de anomalias congênitas induzidas pela talidomida nos anos 60 tenha sido um marco para a discussão e implementação de políticas médicas e públicas que levam em consideração os aspectos éticos relacionados com a introdução de novos tratamentos. Desde 1926, nos EUA, tem sido exigido por lei que um teste de eficácia seja realizado antes que novos medicamentos sejam aprovados para comercialização 2. o documento internacional básico para discussão ética de ensaios clínicos é a Declaração de Helsinque de 1964, revisada em Tóquio em 1975. Entre os documentos relevantes nacionais estão o código de Ética Médica 12 e as regras de pesquisa envolvendo seres humanos do Conselho Nacional de saúde 13. Mesmo quando a investigação é totalmente justificada, algumas questões merecem ser consideradas: um dos pontos principais é a privação do grupo de controle de um novo tratamento ao qual há evidência clara de superioridade em relação ao tratamento convencional. A não administração de um tratamento eficaz aos doentes só é eticamente aceitável se existirem dúvidas quanto à eficácia do tratamento; deve ser utilizada a pequena dimensão da amostra, informada por cálculos, suficiente para responder à pergunta que está a ser investigada. O estudo deve ser imediatamente interrompido se, durante a sua condução, houver evidência definitiva de benefício ou ausência de benefício do tratamento em questão. O consentimento informado do paciente deve estar sempre presente. todas as questões que foram discutidas até agora estão relacionadas com a validade interna do ensaio. A disseminação dos ensaios aleatorizados e o seu uso como padrão para demonstrar a eficácia terapêutica dos medicamentos têm causado a disponibilidade de provas científicas de boa qualidade antes da introdução de novos agentes terapêuticos na prática clínica. Outro aspecto fundamental a ser discutido, no entanto, é a possibilidade de generalização dos resultados do ensaio. A validade externa de um estudo implica a possibilidade de generalizar os resultados da amostra estudada para outras amostras, além da população-alvo estudada. Também envolve variações de pacientes e etnoculturais, fatores de gravidade, além de considerações sobre a relação custo-benefício, risco, infra-estrutura, e assim por diante. Estas considerações só se justificam após o estabelecimento da validade interna do estudo. 1. Pocock SJ. clinico. pratico. Brisbane: John Wiley & Sons, 1989. 2. Pereira MG. Epidemiologia, Teoria e Prática. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1995. 3. Feinstein AR. Epidemiologia Clínica. The Architecture of Clinical Research. Philadelphia: WB Saunders, 1985. 4. Fletcher RH, Fletcher SW, Wagner EH. Epidemiologia Clínica: Bases Científicas da luta Médica. Porto Alegre: Artes Médicas, 1989. 5. Sackett DL, Haynes RB, Guyatt GH, Tugwell. Clinical Epidemiology: a Basic Science for Clinical Medicine. 2nd ed. Boston: Little Brown, 1991. 6. O Grupo De Trabalho De Medicina Baseada Em Provas. Como usar um artigo sobre terapia ou prevenção, 1998. 7. Yusuf s, Wittes J, Friedman L. visão geral dos resultados de ensaios clínicos aleatórios em doenças cardíacas. JAMA 1988; 260: 2088-93. 8. GISSI-3-Efeitos do lisinopril e do trinitrato de glicerilo transdérmico isoladamente e em conjunto com a mortalidade e a função ventricular de 6 semanas após enfarte agudo do miocárdio. Lancet 1994; 343: 1115-221. 9. ISIS – 2 ensaio colaborativo aleatorizado em grupo com estreptoquinase intravenosa, aspirina oral, ambos ou nenhum dos casos de suspeita de enfarte agudo do miocárdio. Lancet 1988; I: 349-60. 10. Yusuf s, Wittes J, Probstfield J, Tyroler H. análise e interpretação dos efeitos do tratamento em subgrupos de doentes em ensaios clínicos aleatorizados. JAMA 1991; 266: 93-8. 11. Grande grupo-viabilidade, segurança e eficácia da trombólise domiciliária por médicos de Clínica Geral: O estudo Anistreplase inicial da região de Grampian. Br Med J 1992; 305: 548-53. 12. Conselho Regional de Medicina do Estado do Rio de Janeiro Código de Ética Médica. Legislação dos Conselhos de Medicina, 1988. 13. Conselho Nacional de Saúde-Normas de Pesquisa envolvendo Seres Humanos. Res. CNS 196/96. Brasília: Ministério da Saúde, 1996.