Prolactinombehandling och hantering

behandling indikeras om masseffekter från tumören och/eller signifikanta effekter från hyperprolactinemi är närvarande.

även om prolaktinomas naturhistoria är oklar, utvecklas de flesta mikroprolaktinom (upp till 95%) inte till makroadenom, vilket bestäms efter en 4 – till 6-årig observationsperiod. Därför, om en patient med ett mikroprolaktinom har minimala symtom, kan patienten övervakas noggrant med seriella uppskattningar av serum PRL-nivåer i kombination med avbildningsstudier med årliga intervall. Men om en patient med mikroprolaktinom har signifikanta effekter från hyperprolaktinemi, indikeras behandling.

varje patient med makroprolaktinom behöver behandling, eftersom tumören redan har visat en benägenhet att växa. Sådan behandling innefattar följande:

medicinsk behandling

bromokriptin (BEC) anses generellt vara det valfria medlet vid behandling av prolaktinom på grund av dess långa rekord och säkerhet. Som en DA-agonist minskar den syntesen och utsöndringen av PRL. Det minskar också graden av tumörcelldelning och tillväxten av enskilda celler.

typiskt administreras BEC i en initialdos på 1, 25 mg varje natt med mat och ökas gradvis till 2, 5 mg två gånger om 1-2 veckor, vilket tolereras. Doser större än 7,5 mg / d behövs sällan utom vid behandling av makroadenom.

vanliga biverkningar inkluderar illamående, nasal stuffiness och yrsel i samband med ortostatisk hypotension. Andra inkluderar vasospasm i perifer cirkulation och förvärring eller avmaskering av depression och psykos.

hos patienter som är intoleranta mot även små doser BEC är ett alternativ att administrera samma dagliga dos intravaginalt, en metod som har nästan lika effekt.

normalisering av PRL-nivåer förekommer hos 85-90% av alla patienter med prolaktinom.

i mikroprolaktinom återgår PRL-nivåerna till normala inom några dagar till några veckor efter behandlingsstart hos nästan alla patienter som kan tolerera lämpliga doser av BEC. Om PRL-nivåer normaliseras har gonadfunktionen vanligtvis en nästan total återhämtning. Menses återgår till normala inom några månader. Ibland kan graviditet inträffa innan menstruationen återupptas; därför måste paret rådas att använda barriärmetoder för preventivmedel tills normala menstruationer har återvänt.

i makroprolaktinom resulterar BEC-behandling i viss minskning av tumörstorleken hos upp till 80-85% av patienterna. Betydande VF-förbättringar har noterats inträffa på så få som 1-3 dagar, och signifikanta förändringar av bildfynd inträffar så snart som 2 veckor efter påbörjad behandling.

till skillnad från patienter med mikroadenom är upplösning av hyperprolaktinemi ofta ofullständig hos patienter med makroadenom. Omfattningen av minskning av tumörstorlek är emellertid inte väl korrelerad med förändringarna i serum PRL-nivåer. Ändå föregår minskningar av PRL-nivåer alltid tumörkrympning, och patienter som inte visar en minskning av PRL har ingen tumörkrympning.

en minskning av tumörstorleken åtföljs ofta av förbättring av hypofysfunktionen. Exempel inkluderar förbättrade serumtestosteronnivåer och ett ökat spermierantal.

När normalisering av PRL-nivåer uppnås och upprätthålls, avsmalnar dosen av BEC gradvis till cirka 2,5 mg/d. om PRL-nivåer och tumörstorlek är stabila på ovanstående dos, överväga att minska BEC till lägsta möjliga dos. Patienten bör utvärderas regelbundet med övervakning av symtom, PRL-nivåer och radiologiska förändringar.

en studie av Wu et al indikerade att DA-agonister kan ge långvarig hantering av invasiva jätte prolaktinom. Studien, som hade en genomsnittlig uppföljningsperiod på 135,5 månader, fann att patienter på BEC uppnådde långvarig kontroll av sin sjukdom med avseende på tumörkrympning och normalisering av PRL-nivå. Utredarna bestämde emellertid också att hos patienter under 25 år var det en tendens till ihållande hyperprolaktinemi även med långvarig DA-agonistbehandling.

andra medicinska behandlingar är tillgängliga för prolaktinompatienter som inte svarar på BEC eller för dem som inte tål läkemedlet.

Cabergoline, ett ergotderivat, är en långverkande DA-agonist och finns i USA. Det tolereras vanligtvis bättre än BEC, och dess effektprofiler är något överlägsna BEC. Det ger bekvämligheten med administrering två gånger i veckan, med en vanlig startdos på 0,25 mg varannan vecka till en maximal dos på 1 mg varannan vecka. Vissa studier har visat effekt även vid dosering en gång i veckan. Cabergoline verkar vara effektivare för att sänka prolaktinnivåerna och återställa ägglossningen. Upp till 70% av patienterna som inte svarar på BEC svarar på cabergoline. Det enda problemet är kostnaden. Biverkningar är något färre än med BEC och inkluderar huvudvärk, illamående, postural hypotension och trötthet.

Quinagolid är en nonergot DA-agonist som har en lång verkningstid men ännu inte är tillgänglig för användning i USA. Det kan administreras en gång dagligen. Effekt och tolerans är jämförbara med BEC.

en studie av patienter med prolaktinom visade att försök med DA-agonistuttag hos patienter som har behandlats i 2 år är praktiskt och säkert om normalisering av prolaktinnivåer och bevis på tumörreduktion observeras.

farmakologisk resistens mot Da-agonister avser ett misslyckande att svara på sådana medel när det gäller en normalisering av PRL-nivåer och en minskning av storleken av prolaktinom med minst 50%. Da-agonistresistens resulterar främst från en minskning av D2-receptorer på tumörceller.

hos vissa patienter med prolaktinom som har svarat tillräckligt på medicinsk behandling kan det vara möjligt att avbryta medicinsk behandling efter cirka 24 månader. Även om det inte finns några tydliga prediktiva kriterier för ett sådant framgångsrikt tillbakadragande, tyder bevis på att återfallet av hyperprolaktinemi i allmänhet är lägre hos patienter med mikroadenom än hos dem med makroadenom. Hyperprolaktinemi är mer benägna att återkomma hos patienter med tumörrester på hypofys-Mr än hos patienter utan sådan Rest. I mycket stora adenom ses återväxt av tumör ofta efter avbrytande av medicinsk behandling. I vilket fall som helst, om medicinsk behandling dras tillbaka, är nära Klinisk, biokemisk och radiologisk övervakning motiverad för att leta efter bevis på tumöråterfall.

Dopaminagonistresistenta prolaktinom (DARPs)

de flesta prolaktinom är medicinskt mottagliga för dopaminagonistbehandling. Något mindre än 10% av patienterna med prolactinom svarar inte på sådan behandling. Dopaminagonistresistens består av misslyckande att uppnå normal prolaktinnivå på maximalt tolererade doser av dopaminagonist tillsammans med ett misslyckande att uppnå en 50% minskning av tumörstorleken. Dessa patienter har tumörer som är mer benägna att vara invasiva makroadenom, mer proliferativa, mer angiogena och mer benägna att uppvisa cellulär atypi. Några av dessa patienter har maligna prolaktinom.

hos patienter med DARPs som har ihållande hyperprolaktinemi trots kirurgisk debulking, med eller utan strålbehandling, har temozolomid, ett kemoterapeutiskt alkyleringsmedel, rekommenderats. Flera fallrapporter har visat temozolomid för att minska prolaktinnivån och kontrollera tumörtillväxt. Trots detta är behandling av maligna prolaktinom svårt och överlevnad är ungefär ett år.

strålbehandling

strålbehandling (XRT) har haft en mindre framträdande roll vid behandling av prolaktinom. Efter konventionell XRT normaliseras PRL-nivåerna hos endast cirka 25% av patienterna. Den största komplikationen av denna behandling är hypopituitarism, som förekommer hos 12,5-80% av patienterna. Andra komplikationer inkluderar optisk nervskada och neurologisk dysfunktion (se komplikationer).

på grund av de utmärkta resultaten som produceras av medicinsk behandling, med eller utan kirurgi, används XRT sällan. XRT anses endast i vissa fall, det vill säga när det finns snabb tumör återväxt trots medicinsk och kirurgisk behandling.

graviditet och prolactinom

under graviditeten sker en fysiologisk fördubbling i volymen av en normal hypofys. Dessutom ökar prolaktinnivåerna med 10 gånger under denna period.

När en kvinna med prolaktinom uppvisar infertilitet och fortsätter med medicinsk behandling för hyperprolaktinemi, rekommenderas patienten att använda mekaniska (barriär) preventivmetoder tills hennes menstruationscykler återupptas och de första cyklerna har inträffat, så att exakt datering av graviditet kan utföras. BEC är den föredragna medicinska behandlingen i denna situation på grund av dess långa säkerhetsrekord. Läkemedlet kan avbrytas efter den första överhoppade perioden; trots BEC: s säkerhetsrekord tas denna försiktighet för att förhindra oönskad fosterexponering för medlet. Hittills har emellertid ökade frekvenser av spontan abort, ektopisk graviditet eller teratogena effekter inte rapporterats med BEC-behandling.

klinisk erfarenhet av kabergolininducerade graviditeter hos cirka 600 patienter tyder inte på någon ökad risk för missfall eller fostermissbildning.

de flesta kvinnor med mikroprolaktinom visar inte signifikanta ökningar av tumörstorlek under graviditeten. Tumörprogressionshastigheter på 1-5% har rapporterats hos dessa patienter. Däremot visar kvinnor med makroadenom signifikant tumörförstoring (15-35%) under dräktigheten, sekundärt till hormonell stimulering av laktotrofer.

behandlingen av gravida kvinnor med prolaktinom måste anpassas till den enskilda patienten. Hos kvinnor med mikroadenom, liksom i undergruppen av kvinnor som har intrasellar makroadenom utan signifikant suprasellar eller parasellär förlängning, kan BEC vanligtvis avbrytas säkert vid uppfattningen, och patienten kan övervakas kliniskt för symtom på tumörförstoring. Periodisk övervakning av PRL-nivåer och VFs krävs vanligtvis inte hos dessa patienter.

hos kvinnor med större makroadenom görs en definitiv, individualiserad plan först efter noggranna diskussioner med patienten. Alternativen inkluderar följande:

• avbrytande av BEC vid befruktning och noggrann övervakning av PRL-nivåer och VFs, med eller utan MR-scan-bevis på tumörförstoring

• prepregnancy transsfenoidal kirurgi med debulking av tumören, med den resulterande risken för komplikationer (se komplikationer)

• fortsättning av BEC under hela graviditeten, med den teoretiska risken för fostret