1
Es ist fast acht Jahre her, seit Vioxx® von Merck vom Markt genommen wurde, was zu einer intensiven Kontroverse über die Rolle führte, die Inhibitoren des Enzyms COX-2 bei der Entstehung von Herzinfarkten und Schlaganfällen spielen. Seitdem wurden andere Medikamente in der Klasse von Pfizer, Novartis und Merck zurückgezogen (Bextra®); wurden nicht zugelassen (Arcoxia®, Prexige®); oder wurden in den USA mit einer „Black Box“ -Warnung auf dem Etikett (Celebrex®) auf dem Markt gehalten.
COX-2 ist eines von zwei ähnlichen Enzymen, die kurzlebige Fette produzieren, die Prostaglandine genannt werden. Der andere, COX-1, wirkt in Blutplättchen – Zellen im Blut, die in den ersten Stadien der Gerinnung zusammenkleben. COX-2 ist in den Zellen aktiv, die Blutgefäße auskleiden. Diese Enzyme haben vielfältige, potente und oft kontrastierende Wirkungen im Körper. Zum Beispiel schützt niedrig dosiertes Aspirin vor Herzinfarkten und Schlaganfällen, indem es COX-1 daran hindert, ein Prostaglandin namens Thromboxan A2 in Blutplättchen zu bilden. Auf der anderen Seite ist COX-2 die wichtigere Quelle von Prostaglandinen, insbesondere eines namens Prostocyclin, das Schmerzen und Entzündungen verursacht.
COX-2-Hemmer sind eine Unterklasse von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs), die zu den am häufigsten konsumierten Medikamenten der Welt gehören. Ältere NSAIDs umfassen Medikamente wie Naprosyn, das hauptsächlich COX-1 hemmt; Advil®, das COX-1 und COX-2 hemmt; und Voltaren® und Mobic®, die hauptsächlich COX-2 hemmen. Die neueren Medikamente wurden entwickelt, weil das Targeting von COX-2 schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkungen wie blutende Geschwüre reduzierte. Aggressive Direct-to-Consumer-Werbung bedeutete jedoch, dass Medikamente wie Vioxx und Celebrex hauptsächlich von Patienten eingenommen wurden, die noch nie die GI-Probleme mit den älteren, billigeren NSAIDs hatten.Kurz bevor Celebrex und Vioxx zugelassen und auf den Markt gebracht wurden, beobachtete eine Gruppe unter der Leitung von Garret FitzGerald, MD, Vorsitzende der Abteilung für Pharmakologie und Direktor des Instituts für translationale Medizin und Therapeutika an der Penn, dass beide Medikamente Prostacyclin beim Menschen unterdrückten, was sich in seinem Hauptmetaboliten im Urin, PGI-M, widerspiegelte. Basierend auf den potenziell kardioprotektiven Eigenschaften von Prostacyclin, das Blutgefäße entspannt und Blutplättchen in Reagenzglasexperimenten löst, prognostizierte das Team, dass das Herunterfahren dieses Schutzes mit Inhibitoren Herzinfarkte und Schlaganfälle verursachen würde.
Mehr als 10 Jahre später ist nun klar, was die COX-Hemmer im Körper bewirken. Acht placebokontrollierte, randomisierte Studien, die durchgeführt wurden, um neue Anwendungen dieser Medikamente zu finden, zeigten, dass sie ein kardiovaskuläres Risiko darstellten, ähnlich groß wie das Risiko, Raucher oder Diabetiker zu sein, bemerkt FitzGerald. „Trotzdem hat sich die Kontroverse darüber, wie all dies zustande kam, bis jetzt fortgesetzt.“
Die Argumente gegen den vorgeschlagenen Mechanismus waren dreifach. Zunächst wurde vorgeschlagen, dass COX-2 unter normalen Umständen in der Blutgefäßauskleidung nicht existierte und PGI-M aus einer anderen Quelle stammte. Die Nieren wurden von einigen Forschern als Quelle vorgeschlagen. Zweitens, selbst wenn das Blutgefäß-Prostacyclin blockiert wäre, würden andere Schutzmechanismen, insbesondere die Bildung von Stickoxid (NO), übernehmen. Und drittens, obwohl NSAIDs den Blutdruck erhöhen, wurde vorgeschlagen, dass diese Beobachtung nichts mit COX-2 zu tun hat und die Behandlung von Bluthochdruck das Problem lösen würde.
Fitzgeralds Gruppe hat nun mit ihren früheren klinischen Studien den „Kreislauf geschlossen“ und diese Fragen in einem soeben in Science Translational Medicine veröffentlichten Artikel beantwortet. Darin bestätigen sie, dass COX-2 in Zellen exprimiert wird, die Blutgefäße auskleiden, und dass eine selektive Entfernung Mäuse für Blutgerinnung und Bluthochdruck prädisponiert. Diese Mäuse, genau wie Menschen, die COX-2-Hemmer einnehmen, sehen auch einen Rückgang von PGI-M. Darüber hinaus entdeckte die Penn-Gruppe, dass COX-2 in Auskleidungszellen die Expression von eNOS steuert, dem Enzym, das NO im Körper bildet. „Anstatt das fehlende Prostacyclin zu ersetzen, wie andere vorgeschlagen haben, geht NO verloren und verstärkt die Auswirkungen der COX-2-Hemmung auf das Herz-Kreislauf-System“, sagt FitzGerald.In der Tat ist der verlorene NO möglicherweise nicht der einzige Schritt, der die Auswirkungen des Verlusts von Prostacyclin verstärkt. In einem zweiten Papier, das im April 2012 in den Proceedings der National Academy of Sciences veröffentlicht wurde, zeigt Fitzgeralds Gruppe, dass Arachidonsäure, das Fett, das von COX-2 abgebaut wird, um Prostacyclin herzustellen, einen anderen Weg zurücklegen kann, um eine neue Reihe gefährlicher Fette namens Leukotriene herzustellen, wenn COX-2 gestört ist.Klinische Studien haben gezeigt, dass diejenigen, die am stärksten von COX-2-Hemmern bedroht sind, Patienten sind, die bereits an einer Herzerkrankung leiden. Die Penn-Gruppe schlägt jedoch jetzt breitere Implikationen vor. Hier löst die Gruppe einen Aspekt der Kontroverse auf und zeigt, dass eine COX-2-Störung bei Mäusen zu einer Verhärtung der Arterien führt. Dieses Ergebnis ist provokativ, da randomisierte Studien mit Vioxx und Celebrex bei Patienten mit geringem Risiko für Herzerkrankungen einen Anstieg der Herzinfarkte nach mehr als einem Jahr Einnahme der Medikamente feststellten. Diese aktuellen Penn-Studien erhöhen die beunruhigende Aussicht, dass herzgesunde Patienten, die NSAIDs über einen längeren Zeitraum einnehmen, ihr Risiko für Herzinfarkte und Schlaganfälle schrittweise erhöhen könnten, indem sie ihre Arterien schrittweise verhärten.
„Es sind jedoch nicht alle schlechten Nachrichten“, sagt FitzGerald. Dieses Risiko der Verhärtung der Arterien wurde bei Mäusen verringert, indem die Leukotrienbildung reduziert wurde, indem ein kritisches Protein blockiert wurde, das als 5-Lipoxygenase-aktivierendes Protein oder FLAP bezeichnet wird. Inhibitoren von FLAP sind bereits in Studien am Menschen, um zu sehen, ob sie bei Asthma wirken. Vielleicht, so FitzGerald, können sie jetzt eine zusätzliche Verwendung finden – den Schutz des Herzens vor NSAIDs.