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Die Studie zeigt, dass Zellwandstücke von Streptococcus pneumoniae-Bakterien ein Protein auf der Auskleidung der Blutgefäßwand „entführen“ und es verwenden, um aus dem Blutkreislauf in das Gehirn und das Herz zu gelangen. Ein Bericht über diese Studie erscheint in der Ausgabe vom 1. November des Journal of Immunology. Diese Ergebnisse erklären, warum eine Infektion des Blutflusses mit S. pneumoniae häufig zu einer vorübergehenden Beeinträchtigung der Herzfunktion führt, und sie schlagen einen Weg vor, dies zu verhindern, so Elaine Tuomanen, M.D., Vorsitzender des St. Jude Department of Infectious Diseases. S. pneumoniae ist eine der Hauptursachen für Lungenentzündung, Sepsis (eine potenziell lebensbedrohliche Blutbahninfektion) und Meningitis (Entzündung der Membranen, die das Gehirn und das Rückenmark umgeben). Das St. Jude-Team fand heraus, dass Teile der Zellwand von S. pneumoniae, die aus dem Blutkreislauf entweichen, in Neuronen (Gehirnzellen) gelangen. In einem früheren Bericht in der Juli-Ausgabe von Infektion und Immunität veröffentlicht, St. Jude-Forscher berichteten, dass im Mausmodell Zellwandfragmente Neuronen in dem Teil des Gehirns, dem Hippocampus, beschädigten. Tuomanen ist leitender Autor beider Berichte.
In der aktuellen Studie zeigten die Forscher, wie die Zellwandfragmente aus dem Blutkreislauf in die Zellen gelangen. Insbesondere zeigten sie, dass Teile der bakteriellen Zellwand an das vaskuläre Endothel (innere Oberfläche des Blutgefäßes) binden, indem sie sich an ein Protein namens Plättchenaktivierungsfaktor-Rezeptor (PAFr) binden. Platelet Activating Factor (PAF) ist ein Signalmolekül des Immunsystems, das bestimmte weiße Blutkörperchen aktiviert. Es bindet normalerweise an PAFr auf der Zellauskleidung. Das St. Jude-Team zeigte, dass Phosphorylcholin, ein Molekül an der Zellwand der Bakterien, PAF ähnelt und diese Ähnlichkeit ausnutzt, um an PAFr zu binden. Die Forscher demonstrierten die Rolle von PAFr, indem sie Fragmente der S. pneumoniae-Zellwand in normale Mäuse injizierten, sowie in Mäuse, denen das Gen für PAFr fehlte (Pafr-/- Mäuse). Keine der normalen Mäuse überlebte nach acht Stunden, und Zellwand wurde in ihren Herzen und Gehirnen gefunden. Alle Pafr- / – Mäuse überlebten jedoch und es wurde fast keine Zellwand außerhalb des Blutstroms gefunden. Dies deutet darauf hin, dass PAFr erforderlich ist, damit Zellwände aus dem Blutkreislauf austreten und in Kardiomyozyten (Herzmuskelzellen) und Neuronen gelangen. Darüber hinaus Zellwandfragmente fehlt Phosphorylcholin nicht binden an die innere Auskleidung der Blutgefäße der Tiermodelle, ein Befund, der zeigt, S. pneumoniae Zellwände verwenden dieses Molekül zu verriegeln, auf PAFr.
„S. pneumoniae haben gelernt, PAFr auszunutzen und es als Fähre zu benutzen, um das Endothel der Blutgefäße zu überqueren und aus dem Blutkreislauf zu entkommen „, sagte Tuomanen. „Von dort gelangen sie in die Kardiomyozyten oder Neuronen im Gehirn, indem sie auch an PAFr auf diesen Zellen binden.“Die Forscher verwendeten Laborkulturstudien, um zu zeigen, dass, während Neuronen und Endothelzellen nach der Zellwandaufnahme gesund blieben, eine rasche Abnahme der Fähigkeit der Kardiomyozyten auftrat, sich wie im Herzen zusammenzuziehen. Die Forscher konnten diesen Effekt blockieren, indem sie zuerst die Kardiomyozyten mit einem Molekül namens CV-6209 behandelten, das PAFr blockierte und die Bindung der Zellwand daran verhinderte. Tatsächlich überlebten Mäuse, die 16 Stunden lang mit CV-6209 vorbehandelt wurden, während Mäuse, die nach Inokulation der Zellwand behandelt wurden, dies nicht taten. „Unser Erfolg bei der Erhaltung der Kardiomyozytenfunktion auch in Gegenwart von Zellwänden legt nahe, dass es möglich sein könnte, Menschen, die mit S. pneumoniae infiziert sind, sicher mit einem Medikament vorzubehandeln, das PAF blockiert, bevor wir Antibiotika verabreichen“, sagte Tuomanen. „Dies könnte das Herz vor dem Aufbau von Zellwandfragmenten schützen, die von Bakterien freigesetzt werden, die durch das Antibiotikum abgetötet werden.“Tuomanens Team hat auch Beweise entwickelt, die erklären, wie die S. pneumoniae-Zellwand an PAFr auf der Oberfläche von Endothelzellen, Neuronen und Kardiomyozyten bindet und eine Kaskade biochemischer Signale auslöst, die als PAFr-Beta-Arrestin-1-Signalweg bezeichnet wird. Die St. Jude-Forscher berichteten, dass dieser Weg für die bakterielle Aufnahme in diese Zellen verantwortlich ist. Darüber hinaus gelang es den Forschern, mit einem Molekül namens PLC-Inhibitor U73122 ein Schlüsselenzym dieses Signalwegs bei Kardiomyoktysen zu blockieren. Die Behandlung verhinderte, dass die Zelle die Fragmente aufnahm, schien jedoch die normalen Funktionen der Zelle nicht zu beeinträchtigen. Dies deutet darauf hin, dass ein Medikament, das den Weg blockiert, der für das Ziehen von Zellfragmenten in die Zelle verantwortlich ist, möglicherweise keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf die Zelle hat.
Andere Autoren dieses Papiers sind Co-Erstautoren Sophie Fillon, Konstantinos Soulis und Surender Rajasekaran, Heath Benedict-Hamilton, Jana N. Radin, Carlos J. Orihuela, Karim C. El Kasmi, Gopal Murti, Deepak Kaushai und Peter Murray (alle St. Jude); Waleed Gaber (University of Tennessee, Memphis); und Jörg Weber (Charite-Universitätsmedizin, Berlin, Deutschland). Diese Arbeit wurde teilweise vom ELSASS unterstützt.