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WIRKMECHANISMUS VON ANTIKONVULSIVA: EINE ÜBERPRÜFUNG

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WIRKMECHANISMUS VON ANTIKONVULSIVA: EINE ÜBERPRÜFUNG

Ravitas Deshmukh*, Alok S. Thakur und Dhansay Dewangan

Shri Shankaracharya Institute of Pharmaceutical Science 1, Junwani, Bhilai (Indien) C.G.), Indien

Rungta College für pharmazeutische Wissenschaften und Forschung 2, Kohka-kirud, Bhilai (C.G.),Indien

ABSTRACT:Epilepsie ist eine neurologische Erkrankung, die durch übermäßige elektrische Entladung im Gehirn gekennzeichnet ist, die Anfälle verursacht. Die therapeutische Strategie bei der Bekämpfung von Epilepsie beinhaltet die Verringerung der neuronalen Erregbarkeit durch verschiedene mechanistische Wege. Die meisten Therapeutika, die derzeit bei der Behandlung von Epilepsie verwendet werden, sind entweder auf die Blockierung von spannungsgesteuerten Natrium- und Calciumkanälen oder auf die Potenzierung von Gamma-Aminobuttersäure (GABA) -vermittelte Neurotransmission, mit wenig Fokus auf spannungsgesteuerte Kaliumionenkanäle, obwohl diese Kanäle eine wichtige Rolle bei der Kontrolle aller Aspekte der neuronalen Erregbarkeit spielen. Es wird berichtet, dass funktionelle Beeinträchtigungen des Kanals, entweder durch Mutation oder Hemmung, zu Epilepsie führen.

Schlüsselwörter:Epilepsie,GABA,

Antiepileptika,

Krampfanfälle

EINFÜHRUNG:Epilepsie ist eine häufige chronische neurologische Erkrankung, die durch wiederkehrende unprovozierte Anfälle gekennzeichnet ist. Diese Anfälle sind vorübergehende Anzeichen und / oder Symptome einer abnormalen, übermäßigen oder synchronen neuronalen Aktivität im Gehirn. Über 50 Millionen Menschen weltweit haben Epilepsie zu jeder Zeit 1. Epilepsie wird in der Regel kontrolliert, aber nicht geheilt, mit Medikamenten, obwohl eine Operation in schwierigen Fällen in Betracht gezogen werden kann. Über 30% der Menschen mit Epilepsie haben jedoch selbst mit den besten verfügbaren Medikamenten keine Anfallskontrolle. Nicht alle Epilepsie-Syndrome sind lebenslang einige Formen sind auf bestimmte Stadien der Kindheit beschränkt. Epilepsie sollte nicht als einzelne Störung verstanden werden, sondern als eine Gruppe von Syndromen mit stark divergierenden Symptomen, die jedoch alle episodisch abnormale elektrische Aktivität im Gehirn beinhalten 2, 3, 4.Die zahlreichen epileptischen Anfallsarten werden am häufigsten nach einem Schema definiert und gruppiert, das 1981 von der Internationalen Liga gegen Epilepsie (ILAE) vorgeschlagen wurde. Die Unterscheidung zwischen Anfallsarten ist wichtig, da verschiedene Arten von Anfällen unterschiedliche Ursachen haben können, Prognose und Behandlungen 5.Internationale Klassifikation der Anfallstypen (1981): Diese Klassifikation basiert auf Beobachtung (klinisch und EEG) und nicht auf der zugrunde liegenden Pathophysiologie oder Anatomie.

1. Partielle Anfälle (Älterer Begriff: fokale Anfälle)
2. Einfache partielle Anfälle: Das Bewusstsein ist nicht beeinträchtigt –

• Mit motorischen Zeichen
• Mit sensorischen Symptomen
• Mit autonomen Symptomen oder Zeichen
• Mit psychischen Symptomen

1. Komplexe partielle Anfälle: Das Bewusstsein ist beeinträchtigt (Ältere Begriffe: Temporallappen oder psychomotorische Anfälle)

• Einfacher partieller Beginn, gefolgt von Bewusstseinsstörungen
• Mit Bewusstseinsstörungen zu Beginn

1. Partielle Anfälle, die sich zu sekundär generalisierten Anfällen entwickeln

• Einfache partielle Anfälle, die sich zu generalisierten Anfällen entwickeln
• Komplexe partielle Anfälle, die sich zu generalisierten Anfällen entwickeln
• Einfache partielle Anfälle, die sich zu komplexen partiellen Anfällen entwickeln, die sich zu generalisierten Anfällen entwickeln

1. Generalisierte Anfälle:
2. Absencen (Älterer Begriff: (petit mal)
3. Myoklonische Anfälle
4. Klonische Anfälle
5. Tonische Anfälle
6. Tonisch-klonische Anfälle (Älterer Begriff: grand mal)
7. Atonische Anfälle
8. Nicht klassifizierte epileptische Anfälle: In Bezug auf ihren Ursprung im Gehirn können Anfälle entweder als partiell (fokal) oder generalisiert beschrieben werden. Partielle Anfälle betreffen nur einen lokalisierten Teil des Gehirns, während generalisierte Anfälle die gesamten beiden Hemisphären betreffen. Der Begriff sekundäre Verallgemeinerung kann verwendet werden, um einen partiellen Anfall zu beschreiben, der sich später auf den gesamten Kortex ausbreitet und verallgemeinert wird. Während die meisten Anfälle ordentlich in partielle und generalisierte aufgeteilt werden können, gibt es einige, die nicht passen. Zum Beispiel: Der Anfall kann nur innerhalb einer Hemisphäre verallgemeinert werden. Alternativ kann es viele Brennpunkte (multifokale Anfälle) geben, die in einem symmetrischen oder asymmetrischen Muster verteilt sind.

• Typische Absencen

• Atypische Absencen

• Partielle Anfälle: Partielle Anfälle können weiter in einfache und komplexe Anfälle unterteilt werden. Dies bezieht sich auf die Wirkung eines solchen Anfalls auf das Bewusstsein; einfache Anfälle verursachen keine Unterbrechung des Bewusstseins (obwohl sie sensorische Verzerrungen oder andere Empfindungen verursachen können), während komplexe Anfälle das Bewusstsein in unterschiedlichem Maße unterbrechen. Dies bedeutet nicht unbedingt, dass die Person, die diese Art von Anfall erlebt, bewusstlos wird (wie Ohnmacht).Zum Beispiel kann ein komplexer partieller Anfall die unbewusste Wiederholung einfacher Handlungen, Gesten oder verbaler Äußerungen oder einfach einen leeren Blick und scheinbare Unwissenheit über das Auftreten des Anfalls beinhalten, gefolgt von keiner Erinnerung an den Anfall. Andere Patienten können von einem Gefühl von Tunnelblick oder Dissoziation berichten, das eine Bewusstseinsverminderung ohne vollständigen Bewusstseinsverlust darstellt. Wieder andere Patienten können komplizierte Handlungen wie Reisen oder Einkaufen ausführen, während sie sich inmitten eines komplexen partiellen Anfalls befinden.

  Die Auswirkungen von partiellen Anfällen können stark von dem Bereich des Gehirns abhängen, in dem sie aktiv sind. Beispielsweise kann ein partieller Anfall in Bereichen, die an der Wahrnehmung beteiligt sind, eine bestimmte sensorische Erfahrung verursachen (z. B. die Wahrnehmung eines Geruchs, einer Musik oder von Lichtblitzen), während ein partieller Anfall, wenn er im motorischen Kortex zentriert ist, eine Bewegung in bestimmten Muskelgruppen verursachen kann. Diese Art von Anfall kann auch bestimmte Gedanken oder innere visuelle Bilder oder sogar Erfahrungen hervorrufen, die unterschiedlich, aber nicht leicht zu beschreiben sind. Es ist bekannt, dass Anfälle, die sich auf die Temporallappen konzentrieren, bei manchen Menschen mystische oder ekstatische Erfahrungen hervorrufen. Diese können zu einer Fehldiagnose von Psychosen oder sogar Schizophrenie führen, wenn andere Anfallssymptome außer Acht gelassen und andere Tests nicht durchgeführt werden. Leider können antipsychotische Medikamente, die in diesem Fall ohne Antikonvulsiva verschrieben werden, die Anfallsschwelle weiter senken und die Symptome verschlimmern.

  Wenn die Auswirkungen eines partiellen Anfalls als ‚Warnzeichen‘ vor einem größeren Anfall auftreten, werden sie als Aura bezeichnet: es ist häufig der Fall, dass sich ein partieller Anfall auf andere Teile des Gehirns ausbreitet und schließlich verallgemeinert, was zu einem tonisch-klonischen Krampf führt. Die subjektive Erfahrung einer Aura spiegelt wie andere partielle Anfälle die Funktion des betroffenen Teils des Gehirns wider.

  • Generalisierte Anfälle:
  • Primär generalisierte Anfälle können in Abhängigkeit von ihren Verhaltenseffekten in eine Reihe von Kategorien eingeteilt werden:Absencen beinhalten eine Unterbrechung des Bewusstseins, bei der die Person, die den Anfall erlebt, für einen kurzen Zeitraum (normalerweise bis zu 30 Sekunden) leer und nicht mehr ansprechbar zu sein scheint. Leichte Muskelzuckungen können auftreten.
  • Myoklonische Anfälle beinhalten eine extrem kurze (<0,1 Sekunde) Muskelkontraktion und können zu ruckartigen Bewegungen von Muskeln oder Muskelgruppen führen.Klonische Anfälle sind Myoklonien, die regelmäßig mit einer Rate von typischerweise 2-3 pro Sekunde wiederholt werden.Tonisch-klonische Anfälle beinhalten eine anfängliche Kontraktion der Muskeln (tonische Phase), die Zungenbissen, Harninkontinenz und Atemnot beinhalten kann. Es folgen rhythmische Muskelkontraktionen (klonische Phase). Diese Art von Anfall ist in der Regel, was bezeichnet wird, wenn der Begriff ‚epileptischer Anfall‘ umgangssprachlich verwendet wird.
  • Atonische Anfälle beinhalten den Verlust des Muskeltonus, wodurch die Person zu Boden fällt. Diese werden manchmal ‚Drop-Attacken‘ genannt, sollten aber von ähnlich aussehenden Attacken unterschieden werden, die bei Narkolepsie oder Kataplexie auftreten können.Kontinuierliche Anfälle: Status epilepticus bezieht sich auf kontinuierliche Anfallsaktivität ohne Erholung zwischen aufeinanderfolgenden Anfällen. Wenn die Anfälle krampfhaft sind, handelt es sich um einen lebensbedrohlichen Zustand, und bei Verdacht sollte sofort medizinische Notfallhilfe in Anspruch genommen werden. Ein tonisch-klonischer Anfall, der länger als 5 Minuten dauert (oder zwei Minuten länger als die üblichen Anfälle einer bestimmten Person), wird normalerweise als Grund angesehen, den Rettungsdienst anzurufen.

  Epilepsia partialis continua ist eine seltene Form von fokalen motorischen Anfällen (Hände und Gesicht), die über einen längeren Zeitraum (Tage oder Jahre) alle paar Sekunden oder Minuten auftreten. Es ist in der Regel auf Schlaganfälle bei Erwachsenen und fokale kortikale Entzündungsprozesse bei Kindern (Rasmussen-Enzephalitis) zurückzuführen, die möglicherweise durch chronische Virusinfektionen oder Autoimmunprozesse verursacht werden 6, 7, 8, 9, 10.

  Einstufung 11:

  • Nach chemischer Einstufung:
  1. Barbiturat: Phenobarbiton, Mephhobarbiton
  2. Hydantoine: Phenytoin, Mephenytoin, Phenyl ethyl hydantoin, Ethotoin.
  3. Oxazolidinediones: Trimethadone, Paramethad-ione.
  4. Phenacemide: Phenacemide, Phenyl ethyl acetyl urea.
  5. Benzodiazepines: Nitrazepam, Clonazepam.
  6. Iminostilbenes: Carbamazepine.
  7. Miscellaneous: Ethoxazolamide, Suthiame, Sodium Valproate (Valproic acid)

  According to Mode of Action:

  (i) Modulation of Ion Channels: Phenytoin, Carbamazepine, Lamotrigine, Oxcarbazine, Ethosuximide, Zonasamide.

  (ii) Potentiation of γ-amino Butyric Acid: Phenobarbital, Benzodiazepine, Vigabatrin, Tiagabin.

  (iii) Arzneimittel mit multiplem Wirkmechanismus: Natriumvalproat, Gabapentin, Felbamat, Topiramat.

  (iv) Arzneimittel mit unbekanntem Wirkmechanismus: Levetiracetam.

  Wirkmechanismus: Der Wirkmechanismus der Antiepileptika (AEDs) ist noch nicht vollständig verstanden, aber diese helfen bei der Kontrolle der Symptome, d. H. Der Unterdrückung der Anfälle. Es wird angenommen, dass AEDs auf verschiedene molekulare Ziele einwirken, um die Erregbarkeit von Neuronen selektiv zu modifizieren, so dass das Abfeuern von Anfällen blockiert werden kann, ohne die nichtepileptische Aktivität zu stören, die das normale Signal untergräbt. neurons.At auf zellulärer Ebene werden drei grundlegende Mechanismen erkannt: Modulation spannungsabhängiger Ionenkanäle (Na +, Ca2 +, K+), Verstärkung der GABA-vermittelten inhibitorischen Neurotransmission und Abschwächung der exzitatorischen Übertragung. Die Aktivität der Ionenkanäle ist wichtig für die Signalübertragung. Der Zu- und Abfluss von Ionen wird durch die unterschiedliche Permeabilität und das Gating der Ionenkanäle gesteuert. Na + – und Ca2 + -Kanäle sind wichtig für die Vermittlung der Erregung, während die Öffnung des K + – und Cl-Kanals die Hemmung fördern kann 12, 13, 14, 15.

  Ziele für die Wirkung von Antiepileptika: Spannungsabhängige Ionenkanäle sind die molekularen Ziele einer Reihe chemisch unterschiedlicher Antikonvulsiva. Diese Ionenkanäle umfassen Natrium-, Calcium- und Kaliumkanäle.

  • Ion Kanäle:
    • Na + kanäle: Der Fluss von Kationen über Oberflächen- und interne Zellmembranen wird durch spannungsgesteuerte Ionenkanäle gesteuert. Der neuronale Na + -Kanal hat eine Struktur mit mehreren Untereinheiten, die eine Na + -selektive, spannungsgesteuerte Pore durch die Plasmamembran bildet. Die Proteinstruktur unterliegt Konformationsänderungen als Reaktion auf Änderungen des Membranpotentials, Regulierung der Leitfähigkeit durch die intrinsische Pore. Α-Untereinheit ist die Hauptstrukturkomponente des neuronalen Na + -Kanals. Im Säugetierhirn assoziiert sich die α-Untereinheit mit zwei Hilfsuntereinheiten β1 und β2. Die β-Untereinheiten sind für die grundlegende Na+ -Kanalaktivität nicht erforderlich. Bei normalen Membranpotentialen existieren die meisten Na + -Kanäle in einem geschlossenen Ruhezustand. Bei der Depolarisation aktiviert sich der Kanal und erleichtert den Ionenfluss. Danach geht der Na+-Kanal in einen inaktivierten Zustand über, aus dem er nicht ohne weiteres reaktiviert wird. Die Repolarisation der neuronalen Membran wandelt den Kanal schnell wieder in einen dauerhaften Zustand um, aus dem er auf nachfolgende Depolarisationen 16, 17 reagieren kann.
  • Ca2+-Kanäle: Spannungsabhängige Ionenkanäle sind analog zu Na+-Kanälen. Die α-Untereinheit des Ca2+ -Kanals ist der Homolog der α1-Untereinheit des Na + -Kanals. Es bildet die Ca2 + -empfindliche Kanalpore und verleiht Spannungsabhängigkeit. Je nach Membranpotential werden Ca2 + -Kanäle in niedrige oder hohe Schwellenwerte eingeteilt. Der niedrigschwellige T-Typ-Ca2 + -Kanal wird vorwiegend in thalamokortikalen Relaisneuronen exprimiert und führt zur Erzeugung der rhythmischen 3-Hz-Spike-and-Wave-Entladung, die für generalisierte Absencen charakteristisch ist.Hochschwellige Ca2 + -Kanäle werden nach ihren pharmakologischen Eigenschaften in L-, N-, P-, Q- und R-Typen unterteilt Diese Kanäle sind im gesamten Nervensystem auf Dendriten, Zellkörpern und Nervenenden verteilt. Insbesondere die N-, P- und Q-Kanäle sind an der Kontrolle der Neurotransmitterfreisetzung an der Synapse beteiligt. Viele AEDs werden durch Blockieren des spannungsempfindlichen Ca2 + -Kanals beeinflusst, um Antiepileptika beizutragen 18.
  • K+ Kanäle: K + -Kanäle sind tetramerer Natur von großen Proteinkomplexen und ihre Monomere sind strukturell und genetisch mit dem Na + – und Ca + -Kanal durch α- bzw. α1-Untereinheiten verwandt. K + -Kanäle, die an der Erregung beteiligt sind. Sie sind verantwortlich für die Repolarisation der Plasmamembran des Na + -Kanals. Die direkte Aktivierung spannungsabhängiger K + -Kanäle hyperpolarisiert die neuronale Membran und begrenzt die Aktionspotentialzündung. Dementsprechend haben K + -Kanalaktivatoren in einigen experimentellen Anfallsmodellen antikonvulsive Wirkungen, während K + -Kanalblocker Anfälle auslösen. Die Potenzierung spannungsempfindlicher K+ -Kanalströme könnte sich als wichtiges Ziel für die zukünftige AED-Entwicklung erweisen 19.γ-Aminobuttersäure-vermittelte Hemmung: GABA ist der wichtigste hemmende Neurotransmitter im ZNS von Säugetieren. Es ist allgemein bekannt, dass eine Beeinträchtigung der GABA-Funktion Krampfanfälle hervorruft, während die Erleichterung eine antikonvulsive Wirkung hat. GABA wird in gabaergen Neuronen durch die Wirkung des Enzyms Glutaminsäuredecarboxylase synthetisiert. GABA spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Glutamat-vermittelten exzitatorischen Aktivität innerhalb des Kortex sowie der exzitatorischen Ausgabe aus dem Kortex. Es gibt zwei Subtypen von GABA-Rezeptoren, die als GABAA und GABAB bezeichnet werden, und das neu charakterisierte GABAC. GABAA-Rezeptorensind überwiegend auf postsynaptischen Membranen lokalisiert und sind an der schnellen Neurotransmission beteiligt. Es gehört zur ligandengesteuerten Ionenkanal-Superfamilie und reagiert auf die GABA-Bindung durch Erhöhung der Cl-Leitfähigkeit, was zu einer neuronalen Hyperpolarisation führt. GABAB-Rezeptoren sind G-Protein-verknüpft, deren Aktivierung zu einer Erhöhung der K + -Leitfähigkeit führt.

  Der GABAA-Rezeptor ist Teil des transmittergesteuerten Kanals, der aus fünf membranspannenden Untereinheiten besteht, die die Pore bilden, durch die Chloridionen nach der Besetzung des GABAA-Rezeptors in das postsynaptische Neuron gelangen. Jede der fünf Untereinheiten besteht wiederum aus vier verschiedenen Transmembranspanning-Domänen. Die Untereinheiten, die den Ionophor bilden, wurden mit α, β, -γ, δ und ρ bezeichnet, und jede; mit Ausnahme von δ, die mehrere Isoformen aufweisen, gibt es sechs a-Untereinheiten (al-α6), vier β-Untereinheiten ((β1 ~ β4), drei y-Untereinheiten (γ1-γ3), eine einzelne δ-Untereinheit sowie zwei ρ-Untereinheiten (pl-ρ2), wobei letztere in der Netzhaut lokalisiert zu sein scheinen.

  GABA-Transporte an präsynaptischen Nervenenden und Gliazellen beenden die synaptische Wirkung von GABA. Vier GABA-Transporterproteine (GAT-1, GAT-2, GAT-3, BGT-1) wurden identifiziert. GABA-Transporter-Aktivität erfordert Transmembran Na + und Cl- Gradienten für den GABA-Transport 20, 21.

  • Glutamat-vermittelter Rezeptor: Glutamat ist der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im Gehirn von Säugetieren. Fokale Injektion von Glutamat induziert Anfälle bei Tieren und Überaktivierung der glutamatergen Übertragung oder abnorme Glutamatrezeptoreigenschaften werden in bestimmten experimentellen Anfallsmodellen und menschlichen Epilepsiesyndromen beobachtet.Glutamat übt seine pharmakologischen Wirkungen auf mehrere Rezeptoren aus. Gliazellen wandeln Glutamat durch die „Wirkung des Enzyms Glutaminsynthetase“ in Glutamin um. Glutamin wird anschließend auf glutamaterge Neuronen übertragen und vervollständigt den Zyklus.Wie GABA-Rezeptoren bestehen ionotrope Glutamatrezeptoren aus verschiedenen Kombinationen von Untereinheiten, die tetramere und pentamere Arrays bilden. Sie werden in drei spezifische Subtypen eingeteilt, α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-iso-xazol-4-propionsäure (AMPA), Kainat und N-Methyl-D-aspartat (NMDA), die ligandengesteuerte Ionenkanäle bilden, die für Na durchlässig sind+ und abhängig vom Subtyp und der Zusammensetzung der Untereinheit Ca2 + Ionen.Der NMDA-Rezeptor zeichnet sich ferner dadurch aus, dass er Glycin als Co-Agonisten aufweist. Die AMPA- und Kainat-Subtypen des Glutamatrezeptors sind an einer schnellen exzitatorischen Neurotransmission beteiligt, während der NMDA-Rezeptor, ruhend bei ruhendem Membranpotential, wird während Perioden längerer Depolarisation rekrutiert 22, 23.

    Modulation von Ionenkanälen durch Antiepileptika 24, 25:

    • Phenytoin: Phenytoin (PHT) wurde als Barbituratanalogon synthetisiert, jedoch aufgrund schlechter sedativer Eigenschaften zurückgestellt. Es ist die erste Behandlung für partielle und generalisierte tonisch-klonische Anfälle geworden. PHT übt seine antikonvulsive Wirkung hauptsächlich durch eine Wirkung auf spannungsabhängige Na + -Kanäle aus. PHT hemmt hochfrequente repetitive Zündungen spannungsabhängig, wobei die Begrenzung der Zündung nach Depolarisation erhöht und durch Hyperpolarisation aufgehoben wird. Dies wird erreicht, indem der inaktivierte Zustand des spannungsempfindlichen neuronalen Na + -Kanals verlängert wird, der die Refraktärzeit des Neurons regelt. Infolgedessen werden Hochfrequenzentladungen mit geringer Wirkung auf normale Niederfrequenzentladungen gehemmt, wodurch sich Na + -Kanäle auch bei längerer Inaktivierung erholen können. Es wurde auch berichtet, dass PHT hochspannungsaktivierte Ca2 + -Kanäle blockiert, um die Glutamatfreisetzung zu dämpfen und paradoxerweise den K + -Strom zu reduzieren.

    

    • Carbamazepin: Carbamazepin (CBZ) wird häufig zur Behandlung von partiellen und generalisierten tonisch-klonischen Anfällen eingesetzt und ist chemisch mit den trizyklischen Antidepressiva verwandt. CBZ modifiziert maximale Elektroschockanfälle sowie erhöht die Schwelle zu PTZ und Elektroschockkrämpfen. Obwohl seine Wirkung auf Na + -Kanäle (Verlängerung des inaktivierten Zustands) es hat eine größere Bindungsrate konstant. Die Hemmung der glutamatergen Neurotransmission wurde ebenfalls in den Mechanismus der CBZ-Wirkung einbezogen. Es hemmt den Anstieg des intrazellulären freien Ca2 +, der durch NMDA und Glycin in zerebralen Granulatzellen der Ratte induziert wird, und blockiert die durch Veratrin induzierte Freisetzung von endogenem Glutamat.

    

    • Lamotrigin: Lamotrigin (LTG) ist ein neues AEDs, es ist ein Derivat von LTG ist ein Derivat von Phenyltriazin aus der Gruppe der Folsäureantagonisten. Die Hauptwirkung von LTG ist die Blockade von Natriumkanälen. LTG wirkt prä- und postsynaptisch. Präsynaptisch hemmt es die Freisetzung von Neurotransmittern, darunter die exzitatorischen Aminosäuren Glu und Aspartat. Postsynaptisch verringert es die Erregbarkeit von Neuronen wie andere antikonvulsive Natriumkanalblocker. Abgesehen von der Hemmung der Natriumleitfähigkeit kann LTG Hochspannungs-aktivierte Calciumströme reduzieren. LTG ist ein Breitbandantiepileptikum. Anfänglich als Zusatztherapie bei refraktären Fällen von partiellen Anfällen und GTCS nützlich befunden, hat es sich nun auch als wirksame Monotherapie gezeigt.

    

    • Oxcarbazin: Oxcarbazepin (OXC) ist ein relativ neues AED, in der Struktur ist es eng mit CBZ verwandt Die Ketosubstitutionen an den Positionen 10 und 11 des Dibenzazepinkerns beeinflussen das therapeutische Profil des Arzneimittels im Vergleich zu CBZ nicht, führen jedoch zu einer veränderten Biotransformation und einer besseren Verträglichkeit. Wie CBZ und PHT hemmt OXC spannungsabhängige schnelle Natriumkanäle. Insbesondere seine frequenzabhängige Wirkung verleiht der Substanz eine besondere Bedeutung bei Krampfanfällen. Darüber hinaus im Gegensatz zu CBZ; OXC hat auch günstige Einflüsse auf Kaliumkanäle, Calciumkanäle.

    

    • Ethosuximid: Ethosuximid (ESM) wurde zur Behandlung generalisierter Absencen eingesetzt. Die prominenteste Wirkung von ESM ist der Antagonismus von PTZ-induzierten klonischen Anfällen in Dosen, die keine andere erkennbare Wirkung hervorrufen. Die primäre Wirkung scheint auf das thalamokortikale System ausgeübt zu werden, das an der Erzeugung von Absencen beteiligt ist. Das EKG bei Abwesenheitsanfällen zeigt Merkmale bilateral synchron 3Hz Spike- und Wellenrhythmus, der durch Oszillation von Impulsen zwischen Thalamus und Neokortex durch nachhallende synaptische Verbindungen erzeugt wird. Thalamusneuronen weisen einen prominenten ‚T‘ (transienten) Strom auf, der Ca2 + -Strom mit niedrigem Schwellenwert ist (aufgrund des Einströmens von Ca2 + durch Ca2 + -Kanäle vom T-Typ), der als Schrittmacher fungiert und sich wiederholende Spitzen verstärkt.

    

    • Zonasamid: Zonasamid (ZNS) ist ein Benzisoxazol mit einer Sulfonamid-Seitenkette. Die Hauptwirkungen von ZNS sind die Blockade von Natriumkanälen, die Verringerung von spannungsabhängigen T-Typ-Calciumströmen und die Abnahme der Glu-induzierten synaptischen Erregung. Es blockiert auch niedrigschwellige T-Typ-Ca2 + -Ströme, die für seine Anti-Absenz-Effekte verantwortlich sein können. ZNS hemmt auch Carboanhydrase, obwohl angenommen wird, dass diese Wirkung zu schwach ist, um zu ihrer antiepileptischen Wirkung beizutragen.

    

    Potenzierung von y-Aminobuttersäure durch Antiepileptika 26, 27, 28:

    • Phenobarbital: Phenobarbiton (PB) war das erste wirksame Antiepileptikum, das 1912 eingeführt wurde. PB wird weltweit immer noch häufig gegen Epilepsie verschrieben, obwohl seine kognitiven und verhaltensbedingten Nebenwirkungen seine Verwendung insbesondere in den Industrieländern eingeschränkt haben. Der Wirkungsmechanismus von PB beruht auf der allosterischen Aktivierung des GABAA-Rezeptors, die zu einer Erhöhung der Dauer der Cl-Kanalöffnung führt, ohne die Öffnungsfrequenz oder die Kanalleitfähigkeit zu beeinflussen. Zusätzliche Mechanismen der Barbituratwirkung wurden berichtet, einschließlich der Blockade von hochspannungsaktivierten Ca2 + -Kanälen und einer hemmenden Wirkung auf den AMPA / Kainat-Subtyp von Glutamat.

    

    • Benzodiazepine: Viele BZDs werden derzeit weltweit vermarktet. Die am häufigsten verwendeten AEDs sind Diazepam, Lorazepam, Clobazam und Clonazepam. Diese antiepileptischen BZDs haben die Wirksamkeit bei partiellen und idiopathischen generalisierten Epilepsien und bei akuten Epilepsien. Die BZDs binden an die α-Untereinheit des GABAA-Rezeptors, die Bindung an diese führt zur Aktivierung des Rezeptors, was zu einer Erhöhung der Häufigkeit der Cl-Kanalöffnung führt, ohne die Dauer oder die Kanalleitfähigkeit zu beeinflussen.

    Die BZDs sind nicht in der Lage, den GABAA-Rezeptor direkt in Abwesenheit von GABA wie in den Barbituraten zu aktivieren. Eine Verstärkung der gabaergen Hemmung im Thalamus kann zur De-Inaktivierung von T-Typ-Ca2 + -Kanälen führen, was einen starken niederschwelligen Burst auslöst und die Entwicklung der thalamokortikalen Rhythmik verstärkt, die für Absencen charakteristisch ist.

    

    

    • Vigabatrin: Vigabatrin (VGB) wurde als erstes AED der neuen Generation in Großbritannien zugelassen. Es wurde ursprünglich als Zusatztherapie für partielle Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung zugelassen. Es ist ein Inhibitor der GABA-Transaminase, dem Enzym, das GABA abbaut. Antikonvulsive Wirkung kann auf eine Erhöhung der synaptischen GABA-Konzentration zurückzuführen sein. Es unterdrückt maximalen Elektroschock und entzündete Anfälle und ist bei vielen Patienten mit refraktärer Epilepsie wirksam, insbesondere bei partiellen Anfällen mit oder ohne Generalisierung.

    

    • Tiagabin: Tiagabin (TGB) ist ein neuartiges AED, das kürzlich für die Zusatzbehandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung zugelassen wurde. TGB hemmt die GABA-Aufnahme in synaptosomale Membranen, Neuronen und Gliazellen. Es hat eine größere Affinität (2,5-fach) zur Gliazelle als zur neuronalen Aufnahme. TGB hat eine selektive Wirkung auf den GABA-Transporter GAT-1 mit geringer oder keiner Aktivität auf GAT-2, GAT-3 oder BGT-1.TGB potenziert die GABA-vermittelte neuronale Hemmung durch Unterdrückung des GABA-Transporters GAT 1, der synaptisch freigesetztes GABA in Neuronen und Gliazellen entfernt. Maximaler Elektroschock und entzündete Anfälle werden unterdrückt.

    

    Antiepileptika mit mehreren Wirkmechanismen:

    • Natriumvalproat:Es ist eine verzweigtkettige aliphatische Carbonsäure mit einem breiten Spektrum antikonvulsiver Wirkung. Es ist stärker bei der Blockierung von epileptischen Anfällen. Valproat scheint durch mehrere Mechanismen zu wirken: (a) Phenytoin-ähnliche frequenzabhängige Verlängerung der Na + -Kanalinaktivierung, (b) Schwache Abschwächung des ca2 + -vermittelten ‚T‘ -Stroms, (c) Erhöhung der Freisetzung von Inhibitoren von GABA durch Hemmung des Abbaus sowie wahrscheinlich durch Erhöhung seiner Synthese aus Glutaminsäure. Wie genau es antiepileptische Wirkungen ausübt, muss noch abschließend geklärt werden. VPA kann auch T-Typ-Ca2 + -Kanäle auf ähnliche Weise blockieren wie für ESM gemeldet. Ein solcher Effekt würde seine Wirksamkeit gegen generalisierte Absencen erklären. Die mit VPA beobachtete Reduktion von T-Typ-Ca2 + -Strömen in primären afferenten Neuronen der Ratte ist jedoch bescheiden und erfordert relativ hohe Wirkstoffkonzentrationen.

    

    • Gabapentin: Gabapentin (GBP) ist eine neuartige Verbindung, die strukturell mit GABA verwandt ist und bei der Zusatzbehandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung wirksam ist. Dieses lipophile GABA-Derivat kreuzt zum Gehirn und verstärkt die GABA-Freisetzung, wirkt jedoch nicht als Agonist am GABAA-Rezeptor. Gabapentin gilt als erstes Ine-Medikament gegen Schmerzen aufgrund von diabetischer Neuropathie und posttherapeutische Neuralgie hat auch eine prophylaktische Wirkung bei Migräne. Frühe Bemühungen, den Wirkungsmechanismus von GBP zu identifizieren, schlugen eine Wechselwirkung mit dem L-Aminosäuretransportsystem vor, was zu Veränderungen der cytosolischen und extrazellulären Konzentrationen mehrerer Aminosäuren führte, einschließlich L-Leucin, L-Valin und L-Phenylalanin.

    

    • Felbamat: Felbamat (FBM) ist ein Dichromat, das von der Food and Drug Administration für partielle Anfälle zugelassen wurde. Es wird angenommen, dass FBM das erste wirksame AED mit direkter Wirkung auf den NMDA-Subtyp des Glutamatrezeptors ist. Es hemmt NMDA / Glycin-stimulierte Erhöhungen des intrazellulären Ca2 +, reduziert die durch NMDA-Anwendung auf gestreifte Neuronen hervorgerufenen Einwärtsströme und blockiert NMDA-Rezeptor-vermittelte exzitatorische postsynaptische Potentiale.Beträchtliche Hinweise deuten darauf hin, dass FBM mit der Strychnin-unempfindlichen Glycin-Erkennungsstelle am NMDA-Rezeptorkomplex interagiert.FBM hemmt die Bindung von hochaffinen Glycinantagonisten an dieser Stelle, und seine antikonvulsiven Wirkungen in mehreren Versuchsmodellen werden durch Glycin und synthetische Glycinverbindungen blockiert.

    

    • Topiramat: Topiramat (TPM) Das Sulfamatderivat ist gegen partielle und generalisierte Anfälle beim Menschen wirksam. TPM ist eine neu entwickelte antikonvulsive Substanz, die seit 1998 zugelassen ist. Es zeichnet sich durch einen komplexen Wirkungsmechanismus aus. TPM hat ein breites Wirkungsspektrum Es moduliert spannungsaktivierte Natriumkanäle und den Kationeneinstrom durch AMPA- und KA-Rezeptorkanäle. Weitere Wirkungsmechanismen sind die Potenzierung von GABAA-Rezeptor-vermittelten Strömen und die Hemmung von Carboanhydrase-Isoenzymen. TPM hemmt auch Carboanhydrase, obwohl, wie ZNS, Dieser Effekt nicht zu seiner antiepileptischen Wirkung beitragen soll.

    

    Antiepileptika mit unbekannten Wirkmechanismen 28, 29, 30:

    • Levetiracetam: Levetiracetam (LEV) ist ein neu entwickeltes Antikonvulsivum, das für klinische Anwendungen zugelassen ist. LEV ist ein Pyrolidin, S-Enantiomer des Ethylanalogons von Piracetam, einem weit verbreiteten Nootropikum bei älteren Menschen. Es wurde berichtet, dass das synaptische Vesikelprotein SV2A mit einer Masse von etwa 90 kDa die spezifische LEV-Bindungsstelle ist. Dies deutet zusammen mit der starken Korrelation zwischen den Bindungsaffinitäten von LEV und LEV-Derivaten und ihren Anti-Krampf-Potenzen darauf hin, dass LEV durch Modulation der exozytolischen Funktion von SV2A wirkt. Somit erhöht LEV möglicherweise die Freisetzung von inhibitorischen Neurotransmittern. LEV besitzt einen präsynaptischen Wirkmechanismus, der sich von dem des anderen AED unterscheidet. LEV und LTG konnten sowohl die Amplitude als auch die Dauer des PDSs sowie die gleichzeitige Erhöhung des intrazellulären Ca2 + konzentrationsabhängig reduzieren. Bei hohen Konzentrationen, die über die therapeutische Relevanz hinausgingen, induzierte LEV eine geringe Verringerung der Spitzenamplitude und eine Verlängerung der Abklingphase von GABA-gesteuerten Strömen. Andere experimentelle Arbeiten zeigten, dass weder grundlegende Zellfunktionen noch normale Neurotransmissionen durch diese Substanz verändert werden 31.

    

    FAZIT: Epilepsien sind laut Definition die Gruppe der Störungen. Es besteht ein sofortiger Bedarf, den Wirkungsmechanismus der einzelnen AEDs einzeln vollständig zu verstehen, um die Pathogenese der Anfälle zu verstehen und die Epilepsien besser behandeln zu können. Aus den derzeit verfügbaren Beweisen, die auf bewerteten Daten basieren, kann man schließen, dass GBP, LEV, LTG. OXC, PGB, TPM, TGB und ZNS erwiesen sich als geeignet für die Zusatzbehandlung von refraktären partiellen Anfällen. Bei Erwachsenen können GBP, LEV, LTG, OXC und TPM auch zur Behandlung von refraktären partiellen Anfällen bei Kindern verwendet werden.

    Der Wirkungsmechanismus von Antikonvulsiva auf den postsynaptischen GABA-Rezeptor sind Barbiturat, Benzodiazepine, Vigabatrin, Natriumvalproat, Gabapentin, Tiagabin oder durch Hemmung der Wirkung auf spannungsempfindliche Ionenkanäle sind Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin, Topiramat, Zonisamid oder durch Hemmung des Calciumstroms vom T-Typ sind Ethosuximid, Trimethadion und Natriumvalproat. Die Zukunft der Behandlung der Epilepsien konzentriert sich auf den Wirkmechanismus der einzelnen Medikamente und auf den Patienten.

    1. Croucher M.J., Meldrum B.S., Krogsgaard-Larsen P., Antikonvulsive Aktivität von GABA-Aufnahmehemmern und deren Prodrugs nach zentraler oder systemischer Verabreichung. Eur J Pharmacol 1983, 89, 217-228.
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    Sprache: Englisch

    Lizenz: IJPSR

    Autoren: Ravitas Deshmukh*, Alok S. Thakur und Dhansay Dewangan

    Autoren Adresse: Shri Shankaracharya Institute of Pharmaceutical Science, Junwani, Bhilai (C.G.), Indien

    E-Mail:

    Empfangen: 18 Oktober, 2010

    Überarbeitet: 21 November, 2010

    Akzeptiert: 14 Januar, 2011

    DOI: http://dx.doi.org/10.13040/IJPSR.0975-8232.2(2).225-36

    Veröffentlicht: 1-Februar-2011

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