Aufrechterhaltung des Gleichgewichts: Regeneration der Haarzellen im Innenohr

Dr. Jennifer Stone vom Virginia Merrill Bloedel Hearing Research Center der University of Washington diskutiert ihre neuesten Forschungsergebnisse, die sich auf die Regeneration vestibulärer Haarzellen bei Nagetieren konzentrieren.Das Säugetier-Innenohr ist ein Labyrinth von unglaublich komplizierten sensorischen Strukturen. Die Cochlea, eine spiralförmige Höhle, ist ein wichtiger Teil des Hörsystems und wandelt Schwingungen (erzeugt durch Schallwellen) in elektrische Impulse um, die über den Hörnerv mit dem Gehirn kommunizieren.
Das vestibuläre System, ebenfalls Teil des Innenohrs, ist für die Aufrechterhaltung der räumlichen Orientierung und des Gleichgewichts unerlässlich. Es besteht aus drei halbkreisförmigen Kanälen, die jeweils in einer anderen Ebene ausgerichtet sind. Innerhalb jedes Kanals bewegt sich die Flüssigkeit als Reaktion auf die Kopfbewegung und löst winzige vestibuläre Haarzellenrezeptoren aus, die über die innervierenden Neuronen der Haarzellen Signale an das Gehirn und die Augen senden. Dieser Mechanismus gibt Säugetieren ein Gefühl des Gleichgewichts und der Koordination. Vestibuläre Haarzellen können weiter in zwei Unterkategorien unterteilt werden: Typ I und Typ II. Obwohl das Wissen begrenzt ist, deutet die Forschung darauf hin, dass Typ-I-Haarzellen besser geeignet sind, hochfrequente Bewegungen zu erkennen als Typ-II-Haarzellen.
Degeneration des vestibulären Systems
Die mit dem vestibulären Organ verbundenen Haarzellen und innervierenden Neuronen sind sehr anfällig für Degeneration, die mit dem Alter zunimmt. Tatsächlich sind ungefähr 35% der Bevölkerung der Vereinigten Staaten im Alter von 40 Jahren oder älter von einer Form der Störung des vestibulären Systems betroffen, und die Folgen können verheerend sein. Patienten können schwächende Anfälle von intensivem Schwindel und Ungleichgewicht erleben. Darüber hinaus fällt es den Betroffenen oft schwer, sich zu konzentrieren und Routinetätigkeiten körperlich auszuführen, was zu großer emotionaler Belastung führt.

Das Verständnis des molekularen Hintergrunds, der der Differenzierung und Regeneration von Haarzellen zugrunde liegt, ist von entscheidender Bedeutung, wenn wir Therapien zur Behandlung von vestibulären Störungen entwickeln wollen

Die derzeitigen Möglichkeiten zur Behandlung vestibulärer Störungen sind begrenzt und umfassen vestibuläre Rehabilitationstherapie, Medikamente und Operationen. Selbst im besten Fall werden die Symptome nur verbessert, nicht geheilt. Die einzige Möglichkeit, die vestibuläre Funktion vollständig wiederherzustellen, wäre die Regeneration der Haarzellen und die anschließende Innervation der Nerven.Dr. Stone und ihr Team erforschen diesen Prozess derzeit eingehend und hoffen, effektivere Therapien zur Behandlung vestibulärer Störungen durch zelluläre Regeneration zu entwickeln.
Haarzellenregeneration
Nicht-Säugetiere reagieren auf vestibuläre Schäden, indem sie sowohl Typ-I- als auch Typ-II-Haarzellen regenerieren. Bei Vögeln, Amphibien und Fischen entstehen neue Haarzellen durch Mitose (Zellteilung) von Stützzellen und deren anschließende Differenzierung zu Haarzellen. Ersatzhaarzellen in Nicht-Säugetieren werden auch durch direkte Transdifferenzierung hergestellt – ein nicht-mitotischer Prozess, bei dem Stützzellen phänotypisch in Haarzellen umgewandelt werden. Bei Vögeln haben Studien gezeigt, dass regenerierte Zellen innerviert werden und die Funktion wiederherstellen.In einer aktuellen Studie zeigten Dr. Stone und Kollegen jedoch, dass sich bei Säugetieren nur vestibuläre Haarzellen vom Typ II regenerieren können. Das Team zerstörte vestibuläre Haarzellen in erwachsenen Mäusen, indem es das destruktive humane Diphtherie-Toxin-Rezeptor (DTR) -Gen in den Locus für das Pou4f3-Gen einfügte. Sechzig Tage nach der Behandlung stellten sie fest, dass die Anzahl der Haarzellen trotz geringer Zunahme der mitotischen Aktivität tatsächlich signifikant angestiegen war, was darauf hindeutet, dass die Regeneration über die direkte Transdifferenzierung der Stützzellen (und nicht über die Mitose) erfolgt war.Interessanterweise gibt es jedoch keine Hinweise darauf, dass Typ-I-Haarzellen ersetzt werden, und Dr. Stone und ihr Team untersuchen nun die Eigenschaften von Typ-I-Haarzellen, um zu verstehen, ob sie sich auch regenerieren können.Um einige der Unterschiede zwischen den beiden Haarzelltypen zu unterscheiden, verwendeten Dr. Stone und ihr Mitarbeiter Rémy Pujol konfokale und Transmissionselektronenmikroskopie (TEM), um die Haarzellstruktur in erwachsenen Mäusen zu untersuchen. Im Gegensatz zu Typ-I-Haarzellen haben Typ-II-Haarzellen basolaterale Prozesse (Verarbeitungseinheiten), die in physischem Kontakt miteinander stehen und ein empfindliches Netzwerk bilden. Es ist jedoch mehr Forschung erforderlich, um dieses ungewöhnliche Phänomen zu erklären – vielleicht dient die Verbindung einfach der mechanischen Unterstützung oder verbessert die Kommunikation zwischen Haarzellen.Eine radikalere Idee ist, dass eine direkte Verbindung zwischen der Haarzellpopulation ihre Homöostase regulieren könnte. Dr. Stone hat in Zusammenarbeit mit Brandon Cox’Labor an der Southern Illinois University School of Medicine den Nachweis erbracht, dass vestibuläre Typ-II-Haarzellen unter normalen Bedingungen einen Umsatz erfahren: einzelne Haarzellen werden aus den Sinnesorganen gekeult und dann durch Transdifferenzierung von Stützzellen ersetzt. Im Gegensatz zu normalen Bedingungen führt die Zerstörung von Haarzellen dazu, dass Stützzellen sechsmal so viele Ersatzhaarzellen vom Typ II produzieren. Diese Plastizität (Anpassungsfähigkeit) der vestibulären Organe kann dazu beitragen, dass die Gleichgewichtsfunktion bei erwachsenen Säugetieren, vielleicht sogar beim Menschen, erhalten bleibt.

Ungefähr 35% der Bevölkerung der Vereinigten Staaten im Alter von 40 Jahren oder älter sind von einer Form der Störung des vestibulären Systems betroffen

Molekulare Grundlagen der Haarzellregeneration
Das Verständnis des molekularen Hintergrunds, der der Differenzierung und Regeneration von Haarzellen zugrunde liegt, ist von entscheidender Bedeutung, wenn wir Therapien zur Behandlung von vestibulären Störungen entwickeln wollen.
Der ‚Notch-Signalweg‘ ist besonders wichtig bei der Entwicklung von Haarzellen in Embryonen. Dr. Stone und ihr Team haben gezeigt, dass dieser Weg die Produktion eines wichtigen grundlegenden Helix-Loop-Helix-Transkriptionsfaktors hemmt, der die Haarzelldifferenzierung aktiviert, genannt atonal Homolog 1 (Atoh1).
Während der Embryonalentwicklung binden Signalproteine an den Notch-Rezeptor, der sich auf undifferenzierten Zellen befindet, und aktivieren Enzyme, die den Rezeptor spalten. Anschließend aktiviert das gespaltene Protein Gene, die für andere Proteine kodieren, die Atoh1 hemmen.Um festzustellen, ob Atoh1 nach vestibulärem Haarzellverlust reaktiviert wird, führten Dr. Stone und ihr Team eine Studie an adulten Mäusen utricles (ein Organ im vestibulären System) durch, in denen Haarzellen mit Neomycin zerstört worden waren. Interessanterweise entdeckte das Team die Atoh1-Expression in den unterstützenden Zellen 4 Tage nach der Neomycin-Behandlung. Diese Stützzellen wurden dann einer direkten Transdifferenzierung unterzogen, um sehr primitive Haarzellen zu bilden.Zusätzlich zeigte Dr. Stone, dass die Hemmung des Notch-Signalwegs zu einem Anstieg der Atoh1-Spiegel führte und die unterstützenden Zellen zu späteren Stadien der Haarzelldifferenzierung fortschritten. Auch hier waren diese neuen Haarzellen jedoch nicht voll funktionsfähig – es fehlte ihnen an Haarbündelreifung und Innervation. Dr. Stone arbeitet mit einem Konsortium internationaler Wissenschaftler, dem Hearing Restoration Project, das von der Hearing Health Foundation finanziert wird, zusammen, um zusätzliche Signale zu bestimmen, die die Haarzellenregeneration bei erwachsenen Mäusen regulieren.
Zukünftige Forschung
Dr. Stones Forschung ist äußerst vielversprechend und zeigt, dass adulte Haarzellen von Säugetieren das Potenzial haben, sich über die phänotypische Umwandlung von Stützzellen zu regenerieren. Viele Fragen bleiben jedoch unbeantwortet. Welche molekularen Prozesse sind beispielsweise an der Regulierung der Haarzellreifung beteiligt? Gibt es Möglichkeiten, wie wir die Regeneration von Typ-I-Haarzellen einleiten können? Und welche molekularen Mechanismen untermauern die vestibuläre Zellvielfalt?Die Überwindung dieser Hindernisse wird uns der Entwicklung von Haarzellenersatztherapien zur Behandlung von vestibulären Störungen und zur Verbesserung des Lebens von Tausenden von Betroffenen einen Schritt näher bringen.