Behandlung der kutanen Calcinose bei begrenzter systemischer Sklerose mit Minocyclin / Annals of the Rheumatic Diseases
DISCUSSION
Calcinose tritt bei etwa 25% der Patienten mit lcSSc auf und kann die Probleme einer schlechten peripheren Durchblutung verschlimmern, lokale Hautreizungen, Entzündungen und Geschwüre verursachen und eine Sekundärinfektion fördern. Das Auftreten der Calcinose-Ablagerungen kann auch für Patienten belastend sein. Sie treten am häufigsten an den Ziffern auf, können sich aber proximal an den Knien und an den Ellbogen entwickeln.
Hautverkalkung tritt auch bei Dermatomyositis und Lupus Panniculitis auf. Verschiedene Behandlungen wurden als erfolgreich gemeldet, darunter Warfarin, 4 Probenecid, 5 Colchicin, 6 Diltiazem, 7 intraläsionale Kortikosteroide, 8 und Kohlendioxidlaser.9 Es gibt offensichtliche Probleme mit den oben genannten Behandlungen. Eine langfristige Antikoagulation ist mit einem erhöhten Risiko für potenziell schwere Blutungen verbunden. Probenecid, Colchicin und Diltiazem können für Patienten langfristig schwer verträglich sein. Intraläsionale Steroide sind schmerzhaft zu erhalten und wiederholte Injektionen sind nicht ideal für bereits verkümmerte, sklerodermatöse Haut. Kohlendioxidlaser sind nicht weit verbreitet und benötigen für den Betrieb entsprechendes Fachwissen.
Die meisten unserer Patienten mit lcSSc, die Minocyclin einnahmen, erlebten eine langsame Abnahme der Größe ihrer Calcinose-Ablagerungen, Heilung der damit verbundenen Ulzeration und Verbesserung der Beschwerden. Die Behandlung wurde gut vertragen, wobei nur ein Patient aufgrund von Übelkeit und Schwindel abbrach. Diese Nebenwirkungen scheinen dosisabhängig zu sein. Schwindel ist besonders mit den lipophilen Tetracyclinen (z. B. Minocyclin, Doxycyclin) verbunden. Das weniger lipophile Tetracyclin und Oxytetracyclin sind anfälliger für gastrointestinale Nebenwirkungen und werden daher möglicherweise nicht besser vertragen. Die Calcinose-Ablagerungen verfärbten sich blau / schwarz, was darauf hindeutet, dass das Minocyclin in die Läsionen eingearbeitet worden war. Die genauen Mechanismen, durch die das Minocyclin diese Effekte verursacht, sind nicht vollständig verstanden. Es ist ein relativ schlechter Chelator von Kalzium im Vergleich zu Eisen und daher sind die beteiligten Mechanismen wahrscheinlich komplexer als die Calciumchelatbildung.
Minocyclin verursacht bekanntermaßen die Verfärbung verschiedener Gewebe, einschließlich Zähne, Knochen, Haut und Schilddrüse. Belege aus zahnmedizinischen Publikationen, die sich mit den mit Minocyclin verbundenen Zahn- und Mundverfärbungen befassen, legen nahe, dass die Farbveränderung von Minocyclin auf Oxidation entweder im Gewebe oder durch Einwirkung bakterieller Prozesse zurückzuführen ist.10 Haemosiderin wurde in Minocyclin-pigmentierter Haut nachgewiesen und kann für die Farbveränderung verantwortlich sein. Eisen ist jedoch kein Bestandteil von Minocyclin oder seinen Metaboliten. Das Hämosiderin kann aus extravasierten Erythrozyten gewonnen werden. Keiner unserer Patienten fand diese Verfärbung inakzeptabel, da ihre Calcinose weniger schmerzhaft und kleiner wurde.
In den letzten zehn Jahren hat sich gezeigt, dass Tetracycline nicht-antimikrobielle Eigenschaften haben, die auch von therapeutischem Nutzen sein können. Sie wirken entzündungshemmend und unterdrücken die Aktivität von polymorphkernigen Neutrophilen (PMN), hemmen den Cyclooxygenase-Weg und suchen nach reaktiven O2-Metaboliten, die von PMNs produziert werden und eine Rolle bei der Gewebezerstörung spielen.3 Tetracycline hemmen auch direkt kollagenolytische Enzyme wie Matrix-MMPs, Elastase und Cathepsine.3 Diese Eigenschaften waren bei Zuständen von Interesse, die durch eine Überproduktion dieser Enzyme gekennzeichnet sind, und es gab einige Erfolge bei der Behandlung von nicht infizierten Hornhautgeschwüren,11 blasenbildenden Hauterkrankungen, 12 rheumatoider Arthritis,13 und Sklerodermie.14 Wir schlagen vor, dass eine der Hauptaktionen von Minocyclin bei unseren Patienten mit lcSSc ist durch seine MMP-inhibitorische Aktivität, wodurch die Entzündung und Ulzeration im Zusammenhang mit Calcinose-Ablagerungen reduziert wird.
Die calciumbindenden Wirkungen von Tetracyclinen sind hinlänglich bekannt und im Hinblick auf die Verkleinerung der Calcinose-Ablagerungen mit Minocyclin-Behandlung ist es wahrscheinlich, dass auch diese Wirkung relevant ist. Tetracyclin hat sich in einem In-vitro-ektopischen Antikalzifizierungsmodell als wirksames Antikalzifizierungsmittel erwiesen. Tetracyclin reduzierte die Verkalkung von subdermal implantierten bioprothetischen Herzklappenhöckern bei Ratten um 55% im Vergleich zu Kontrollen.1 Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass das Minocyclin durch Bindung an Calcium die lokale PMN-Aktivität verringern kann, indem es den Eintritt von Calcium in PMNs verhindert. Es gibt Hinweise darauf, dass ein Anstieg des intrazellulären Calciums ein Auslöser für die Produktion freier O2-Radikale durch PMNs ist.15 Daher schließen sich die calciumbindenden und PMN-unterdrückenden Eigenschaften von Minocyclin möglicherweise nicht vollständig aus.
Die antibiotische Wirkung von Minocyclin könnte ebenfalls eine Rolle bei der Verbesserung gespielt haben. Die kalzinotischen Ablagerungen waren oft ulzeriert. Eine assoziierte Sekundärinfektion, die zum lokalen Entzündungsprozess und zur Beeinträchtigung der Heilung beiträgt, ist daher möglich.
Zusammenfassend glauben wir, dass Minocyclin ein potenziell nützliches Medikament bei der Behandlung von Calcinose bei Patienten mit lcSSc ist. Seine Wirkungsmechanismen sind wahrscheinlich vielfältig, aber wir vermuten, dass die MMP-Inhibitionsaktivität vorherrscht. Weitere Studien zu den Wirkungen der Tetracycline werden hilfreich sein, um unser Verständnis dieser Effekte zu verbessern.
Schließlich ist eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit Minocyclin zur Behandlung von Calcinose angesichts des erheblichen Nutzens dieser Fallreihe gerechtfertigt.