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JAK2-Mutationsscreening

Anfang 2005 berichteten mehrere Gruppen von Forschern über eine somatisch erworbene Punktmutation im JAK2-Protein (Janus Kinase 2) im Blut und Knochenmark von Patienten mit BCR/ ABL-negativen chronischen myeloproliferativen Erkrankungen. Das JAK2-Gen befindet sich bei 9p24 und kodiert für eine Tyrosinkinase, die eine wichtige Rolle bei der Signaltransduktion in hämatopoetischen Zellen spielt. Die häufigste somatische Mutation tritt innerhalb von Exon 14 am Basenpaar 1849 auf und führt zu einer Substitution von Phenylalanin durch Valin, das als V617F bezeichnet wird. Eine Mutation an V617F führt zu einer hyperaktiven Kinase, von der angenommen wird, dass sie ein unabhängiges Überleben der myeloischen Stammzelle durch Erythropoietin ermöglicht. Weniger häufige Mutationen wurden in den Exons 12 bis 15 identifiziert.

Mit sensitiven Assays kann die JAK2-Mutation in etwa 98-100% der Fälle von Polyzythämie vera, 50-70% der Patienten mit essentieller Thrombozythämie und 40-50% der Fälle von idiopathischer Myelofibrose nachgewiesen werden. Die Mutation wurde auch in seltenen Fällen von myelodysplastischen Syndromen, akuter myeloischer Leukämie, systemischer Mastozytose und hypereosinophilem Syndrom beschrieben. Es ist spezifisch für die Diagnose einer proliferativen Erkrankung der klonalen myeloischen Linie. Die Mutation wurde bei BCR/ ABL-positiver chronischer myeloischer Leukämie, bei akuten oder chronischen lymphatischen Erkrankungen, bei gesunden Personen oder bei Patienten mit sekundärer Polyzythämie oder einer reaktiven Erhöhung des Blutbildes nicht beschrieben. Der JAK2-Test verspricht, bei der Unterscheidung zwischen klonalen myeloproliferativen Erkrankungen und reaktiven Zellproliferationen sehr nützlich zu sein.

Indikationen für den Assay umfassen Folgendes:

• Bewertung der Polyzythämie – Der Test sollte zusätzlich zum Serum-Erythropoetinspiegel bestellt werden.
• Auswertung einer erhöhten Thrombozytenzahl, klinisch nicht konsistent mit reaktiver Thrombozytose.Ungewöhnliche thrombotische Ereignisse, einschließlich abdominaler oder zerebraler Thrombosen oder arterieller Ereignisse in jungen Jahren, die ein Anzeichen für eine zugrunde liegende chronische myeloproliferative Erkrankung sein können.

Die JAK2-Mutation ist nützlich, um Polyzythämie vera von sekundären Ursachen der Erythrozytose zu unterscheiden. Eine JAK2-Mutation ist eines der drei wichtigsten diagnostischen Kriterien für Polyzythämie vera, die in der 2016-Revision der Klassifikation myeloischer Neoplasien und akuter Leukämie der Weltgesundheitsorganisation (WHO) enthalten sind (Blood 2016; 127: 2391-2405).

Polyzythämie Hauptkriterien 2016

• Hämoglobin >16,0 g/ dl bei Frauen oder >16,5 g/ dl bei Männern oder Hämatokrit >48% bei Frauen oder >49% bei Männern oder erhöhte Erythrozytenmasse
• Knochenmarkbiopsie mit altersbereinigter Hyperzellularität mit Panmyelose.
• JAK2 V617F oder JAK2 Exon 12 Mutation

Polyzythämie-Minor-Kriterium

• Subnormaler Serum-Erythropoietinspiegel

Die Diagnose von Polyzythämie vera erfordert alle drei Hauptkriterien oder die ersten beiden Hauptkriterien und das Nebenkriterium. Das Fehlen einer JAK2-Mutation macht eine Diagnose einer Polyzythämie vera his unwahrscheinlich.Es ist wichtig zu bedenken, dass eine positive JAK2-Mutation nicht spezifisch für einen bestimmten Subtyp der myeloproliferativen Erkrankung ist und für eine endgültige Diagnose mit anderen klinischen und Laborbefunden korreliert werden muss. Darüber hinaus schließt ein negatives Ergebnis das Vorhandensein einer chronischen myeloproliferativen Störung oder einer anderen neoplastischen Störung nicht aus.

JAK2- und BCR-ABL-PCR-Tests sollten bei der Aufarbeitung myeloproliferativer Erkrankungen als komplementär betrachtet werden. Einige Fälle von doppelter Positivität für beide Mutationen wurden berichtet.

Die Probenanforderung ist ein Einzelröhrchen, das mindestens 3 ml peripheres Blut oder Knochenmark enthält. Der Test wird zweimal pro Woche durchgeführt.