En ny behandlingsmulighed for forstoppelse forbundet med irritabelt tarmsyndrom

forstoppelse er den mest almindelige gastrointestinale (GI) klage i USA, der påvirker mellem 2% og 28% af befolkningen.1 selvom det normalt er relativt godartet, kan tilstanden være alvorlig og kan påvirke patientens livskvalitet negativt samt evnen til at udføre daglige aktiviteter og den samlede arbejdsproduktivitet.2

forstoppelse udgør en betydelig økonomisk byrde for det amerikanske sundhedssystem.3,4 forstoppelse kan have forskellige ætiologier, og sygdomme og tilstande forbundet med forstoppelse kan være vanskelige at diagnosticere og behandle.3

afføringsmidler er grundpillerne i behandlingen for patienter, der selvdiagnostiserer forstoppelse. For nylig er nyere lægemidler blevet godkendt til behandling af forstoppelse i forbindelse med irritabel tarmsyndrom (IBS) og kronisk idiopatisk forstoppelse.3

irritabel tarmsyndrom
IBS påvirker mellem 25 millioner og 55 millioner mennesker i USA, hvoraf de fleste er kvinder. IBS er ofte beskrevet som forstoppelse fremherskende, diarre fremherskende, eller en vekslende mønster af forstoppelse og diarre. Hver af disse typer tegner sig for cirka 33% af alle mennesker med IBS.5

anslået 13 millioner amerikanere har IBS med forstoppelse, hvilket betragtes som en kronisk GI-lidelse med symptomer, der kan være alvorlige nok til at kompromittere ens evne til at udføre daglige aktiviteter.

IBS med forstoppelse er forbundet med en betydelig økonomisk byrde relateret til de direkte omkostninger ved pleje og de indirekte omkostninger, herunder reduceret beskæftigelse og arbejdsproduktivitet.6

symptomerne forbundet med IBS inkluderer tilbagevendende mavesmerter forbundet med afføring eller en ændring i tarmvaner med træk ved unormal afføring, der kan omfatte diarre, overskydende oppustethed og enten hårdere eller løsere afføring end normalt (hård afføring i >25% af afføring og blød/vandig afføring i <25%).5

i henhold til Rom III-kriterierne for IBS involverer symptomerne på IBS tilbagevendende mavesmerter eller ubehag og en markant ændring i tarmvaner i mindst 6 måneder med symptomer oplevet på mindst 3 dage inden for mindst 3 måneder.7 to eller flere af følgende symptomer skal gælde for diagnosen IBS:

• smerter lindres ved en tarmbevægelse7
• smertebegyndelse er relateret til en ændring i afføringens hyppighed7
• smertebegyndelse er relateret til en ændring i afføringens udseende.3

årsagerne til IBS er ikke helt forstået. De foreslåede årsager til IBS inkluderer tarmmotilitetsproblemer, overfølsomhed i tyktarmen, dysregulering af neurotransmittere og hormonelle faktorer. Ingen af disse formodede årsager er blevet fastslået med sikkerhed. Udløserne af IBS inkluderer specifikke fødevarer, medicin, tilstedeværelsen af gas eller afføring og følelsesmæssig stress.

kronisk idiopatisk forstoppelse
kronisk idiopatisk forstoppelse er en funktionel lidelse uden identificerede anatomiske eller fysiologiske årsager. Kronisk idiopatisk forstoppelse lindres ikke ved standardbehandling. Kronisk idiopatisk forstoppelse kan også ledsages af en fornemmelse af ufuldstændige tarmbevægelser og hårde afføring. I modsætning til IBS med forstoppelse har patienter med kronisk idiopatisk forstoppelse ikke smerter som et primært symptom.

rom III diagnostiske kriterier for kronisk idiopatisk forstoppelse omfatter indtræden af karrus 2 af følgende symptomer i mindst 6 måneder7:

• belastning i mindst 25% af afføring
• klumpet eller hård afføring i mindst 25% af afføring
• følelse af ufuldstændig evakuering mindst 25% af tiden
• følelse af anorektal blokering/obstruktion mindst 25% af tiden
• manuelle manøvrer for at lette mindst 25% af afføring
• færre end 3 afføring ugentligt.

medicin til behandling af forstoppelse
afføringsmidler bruges ofte til behandling af kronisk idiopatisk forstoppelse, hvor mellem 16% og 40% af patienterne med kronisk idiopatisk forstoppelse bruger afføringsmidler; ikke mindre end 66% af patienterne brugte dem mindst månedligt.8 mange patienter er imidlertid utilfredse med afføringsmidler som behandling, og disse midler er ikke målrettet mod de patofysiologiske abnormiteter forbundet med forstoppelse.8

nyere lægemidler udviklet til behandling af kronisk idiopatisk forstoppelse i løbet af det sidste årti omfatter prucaloprid (Resolor) og lubiprostone (Amitisa). En metaanalyse af randomiserede kontrollerede forsøg med afføringsmidler og nogle af disse nyere midler udført i 2010 viste, at afføringsmidler (med undtagelse af lactulose) og de nyere midler var mere effektive end placebo til behandling af kronisk idiopatisk forstoppelse.9 Den seneste agent blev godkendt i slutningen af 2012.10

Linaclotide modtager FDA godkendelse
Linaclotide; Blev godkendt i December 2012 af US Food and Drug Administration (FDA) til behandling af forstoppelse hos voksne i forbindelse med IBS eller kronisk idiopatisk forstoppelse. Linaclotids godkendelse er begrænset til behandling af voksne; lægemidlet bør ikke anvendes til pædiatriske patienter eller til patienter yngre end 17,10

Linaclotide er den eneste FDA-godkendte guanylatcyclase-C (GC-C) agonist, der virker lokalt i tarmkanalen. Desuden er linaclotide den første nye FDA-godkendte behandlingsmulighed for voksne med forstoppelse i 6 år.

virkningsmekanisme
linaclotid antages at udøve sine virkninger via 2 mekanismer. Lægemidlet binder til GC-c-receptoren i tarmepitelet. Aktivering af GC-C fører til øget sekretion af tarmvæske og derefter transit gennem tarmkanalen samt reduceret visceral smerte, som medieres af nedsat aktivitet af sensoriske nerver, der er involveret i opfattelsen af smerte.5

dosering
Den orale kapsel linaclotid, der tages en gang dagligt, har vist sig at lindre smerter og forstoppelse forbundet med IBS forbundet med forstoppelse og den hårde afføring observeret hos patienter med kronisk idiopatisk forstoppelse. De anbefalede doser er 290 mcg for IBS med forstoppelse og 145 mcg for patienter med kronisk idiopatisk forstoppelse.11 linaclotid skal sluges hele en gang dagligt på tom mave som foreskrevet.11

kliniske forsøg Data med linaclotid
randomiserede, placebokontrollerede kliniske forsøg med i alt mere end 2800 voksne viste, at linaclotid lindrede mavesmerter hos patienter med forstoppelse-overvejende IBS og forbedrede hyppigheden af afføring hos disse patienter såvel som hos patienter med kronisk idiopatisk forstoppelse.11

forsøg 1 og 2: IBS med forstoppelse
To dobbeltblinde, placebokontrollerede, randomiserede, multicenterforsøg etablerede effektiviteten af linaclotid til behandling af symptomer på IBS med forstoppelse. Forsøg 1 og forsøg 2 inkluderede henholdsvis 800 og 804 patienter, der opfyldte Rom II-kriterierne for IBS, og randomiserede dem til behandling med linaclotide 290 mcg eller placebo en gang dagligt.11

begge forsøg havde identiske designs i de første 12 uger; derefter omfattede forsøg 1 en 4-ugers randomiseret tilbagetrækningsperiode, og forsøg 2 fortsatte dobbeltblind behandling i yderligere 14 uger i alt 26 uger.

tabel 1

effekten var baseret på responderanalyser og ændring fra baseline baseret på individuelle patientdagbøger. Effektendepunkter omfattede analyse af respons i mindst 9 af de første 12 ugers behandling eller mindst 6 af de første 12 ugers behandling (tabel 1). Begge endepunkter, som var komplekse, krævede mindst 30% reduktion fra baseline i gennemsnitlig mavesmerter og en stigning i komplette spontane tarmbevægelser. For alle effektendepunkter var procentdelen af patienter, der responderede på linaclotid 290 mcg, statistisk bedre end placebo.

i Studie 1 blev 12,1% af linaclotidgruppen og 5.1% af de placebo-modtagende patienter opfyldte det primære endepunkt for kombineret respons-mavesmerter og komplet spontan tarmbevægelsesrespons i mindst 9 ud af 12 uger. I Studie 2 var procenterne henholdsvis 12,7% og 3,0% for respons i mindst 9 ud af 12 uger. For effektresponsrater i mindst 6 ud af 12 uger var de kombinerede responsrater i Studie 1 33,6% i linaclotidgruppen og 21,0% for placebo. I Studie 2 responderede henholdsvis 33,7% og 13,9% på mindst 6 ud af 12 uger.11

i hvert forsøg blev mavesmerter og fuldstændig spontan tarmbevægelsesfrekvens forbedret i løbet af de første 12 ugers behandling. Brugen af linaclotid begyndte at vise tydelig forbedring i mavesmerter sammenlignet med placebo i den første uge af behandlingen. De maksimale virkninger af linaclotid blev observeret i uge 6 til 9 og opretholdt, indtil undersøgelserne blev afsluttet. Efter 12 uger var den gennemsnitlige forskel mellem linaclotid og placebo ifølge en 11-punkts smerteskala 1 point i begge forsøg. En gavnlig effekt på fuldstændig spontan afføring blev set i løbet af den første uge af behandlingen, og ændringen fra baseline i hyppigheden af fuldstændig spontan afføring ved uge 12 var en forskel mellem linaclotid og placebo på cirka 1, 5 komplette spontane afføring ugentligt i begge forsøg.

i Studie 1, i løbet af den 4-ugers indbyggede randomiserede tilbagetrækningsperiode, oplevede linaclotidbehandlede patienter, som derefter blev gendomineret til placebo, en tilbagevenden af sværhedsgraden af mavesmerter og fuldstændig spontan afføring til baseline niveauer. I modsætning hertil oplevede patienter i placebo-armen, der blev gendomiseret til linaclotid, en stigning i fuldstændig spontan tarmbevægelsesfrekvens og et lignende abdominalsmerteniveau som det, der blev observeret hos patienter, der blev randomiseret til linaclotid i behandlingsperioden.

forsøg 3 og 4: kronisk idiopatisk forstoppelse
To dobbeltblinde, placebokontrollerede, randomiserede, multicenter kliniske forsøg etablerede effekten af linaclotid hos voksne med kronisk idiopatisk forstoppelse. Forsøg 3 og 4 inkluderede henholdsvis 642 og 630 patienter og randomiserede dem til behandling med linaclotid 145 mcg, linaclotid 290 mcg eller til placebo, alle en gang dagligt.10 alle patienter opfyldte de modificerede Rom II-kriterier for funktionel forstoppelse. Patienter med IBS med forstoppelse og patienter med fækal påvirkning, der krævede akut behandling, blev ekskluderet fra forsøg 3 og 4.11

forsøg 3 og 4 havde identiske designs. Forsøg 3 omfattede også en yderligere 4-ugers tilbageholdelsestid. Som i Studie 1 og 2 var effekten baseret på samlede responderanalyser og ændring fra baseline endepunkter i henhold til patienternes daglige dagbøger. Den højere dosis (dvs.290 mcg) linaclotid gav ingen fordel i forhold til den daglige dosis på 145 mcg i disse forsøg, så den daglige dosis på 145 mcg er blevet anset for at være den passende og anbefalede dosis.

tabel 2

i begge forsøg var andelen af patienter, der reagerede på linaclotid med en fuldstændig spontan afføring, signifikant større med den anbefalede dosis linaclotid end med placebo. Kriterierne for samlet respons var mindst 3 komplette spontane tarmbevægelser og en stigning på mindst 1 komplet spontan tarmbevægelse fra baseline i 9 ud af 12 uger (tabel 2).

bivirkninger og forholdsregler
linaclotid bør ikke anvendes til børn under 17 år eller til patienter med kendt eller mistanke om obstruktion af mave-tarmkanalen.11

tabel 3

samlede data fra forsøg 1, 2, 3 og 4 viser, at diarre var den mest almindelige bivirkning relateret til linaclotid. Alvorlig diarre forekom hos 2% af de linaclotidbehandlede patienter i disse kliniske forsøg med en lignende forekomst hos patienter med IBS med forstoppelse og patienter med kronisk idiopatisk forstoppelse (tabel 3).11

i de samlede pivotale IBS-med-obstipationsforsøg blev diarre rapporteret hos 20% af de patienter, der fik linaclotid, og hos 3% af de patienter, der fik placebo. Alvorlig diarre blev rapporteret hos henholdsvis 2% og 1% af patienterne. 5% af dem, der blev randomiseret til linaclotid versus < 1% af placebogruppen.

i de samlede forsøg med kronisk idiopatisk forstoppelse var diarre den hyppigst rapporterede bivirkning hos de linaclotidbehandlede patienter (16% mod 5% af placebopatienterne). Alvorlig diarre blev rapporteret hos henholdsvis 2% og mindre end 1%. Diarre-relaterede behandlingsafbrydelser blev rapporteret hos henholdsvis 5% og mindre end 1%.11

konklusion
forstoppelse i forbindelse med IBS eller kronisk idiopatisk forstoppelse påvirker millioner af mennesker og kan være vanskelige at behandle. Linaclotide er den første orale medicin, der er godkendt af FDA i de sidste 6 år til behandling af patienter med IBS forbundet med forstoppelse eller for dem med kronisk idiopatisk forstoppelse. Denne godkendelse tilføjer en ny behandlingsmulighed for disse 2 patientpopulationer ved at reducere mavesmerter, der er forbundet med kronisk idiopatisk forstoppelse og forbedre komplette spontane tarmbevægelser i begge patientgrupper.

1. Drossman Da, Li å, Toner BB, et al funktionelle tarmlidelser. En multicenter sammenligning af sundhedsstatus og udvikling af sygdom alvorlighedsindeks. Dig Dis Sci. 1995;40:986-995.
2. S. obstipation diagnose og behandling. Hjemmepleje Provid. 1997;2:250-255.Johanson JF. Gennemgang af behandlingsmulighederne for kronisk forstoppelse. MedGenMed. 2007;9:25.
3. Harris LA. Prævalens og forgreninger af kronisk forstoppelse. Manag Pleje Interface. 2005;18:23-30.
4. EMM, Tack J, Chey et al. Randomiserede kliniske forsøg: linaclotid fase 3-studier i IBS—C-A forudspecificeret analyse baseret på Det Europæiske Lægemiddelagenturs specificerede endepunkter. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37:49-61.
5. Longstreth GF, Vilson A, Knight K, et al. Irritabelt tarmsyndrom, brug af sundhedspleje og omkostninger: et amerikansk styret plejeperspektiv. Er J Gastroenterol. 2003;98:600-607.
6. Longstreth GF, Thomson, Chey, et al. Funktionelle tarmlidelser. Gastroenterologi. 2006;130:1480-1491. .a, Scarpignato C, Mueller-Lissner S, et al. En multinational undersøgelse af prævalens og mønstre af afførende brug blandt voksne med selvdefineret forstoppelse. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28:917-930.
7. Ford AC, Suares NC. Virkning af afføringsmidler og farmakologiske terapier ved kronisk idiopatisk forstoppelse: systematisk gennemgang og metaanalyse. Tarm. 2011;60:209-218.
8. US Food and Drug Administration. FDA godkender Linsess. www.fda.gov/news begivenheder/nyhedsrum/pressannouncements / ucm317505.htm. Adgang Til 12. December 2012.
9. Linsess . St Louis, MO: Forest Laboratories, Inc; August 2012.