Genmodificerende Terapiforskning: accelererende mod en kur

af Dominic Pichard, MD, Chief Science Officer, Rettsyndrome.org

vi ønskede at forklare dette utroligt komplicerede arbejde og samtidig fortælle dig, at vi har fået dig dækket.

Vi arbejder hårdt på at give et bedre liv for dine kære med Rett syndrom. Det antages, at de største livsforbedringer kommer fra behandlinger, der adresserer Rett syndrom ved dets grundlæggende årsag: mutationer i Methyl-CpG-Bindingsprotein 2 (MECP2) – genet. Genmodificerende terapier, en klasse af behandlinger, der virker ved at ændre gener inde i kroppens celler, kan gøre netop det. Ved at rette MECP2-defekten kunne disse behandlinger permanent omdanne de syge celler hos en patient med Rett-syndrom til sunde. Forhåbentlig vil dette stoppe sygdomsprogression, eliminere symptomer og muligvis give en helbredende terapi for Rett syndrom. I dag bliver genmodificerende terapier en realitet. Mange i vores samfund kan være opmærksomme på den nylige succes med en Spinal muskelatrofi (SMA) genterapi.

denne terapi overvandt en af de største barrierer for Rett syndrom genmodificerende terapi: levering af genetiske ændringer til hjerneceller. Denne præstation bringer os meget tættere på en genmodificerende terapi for Rett syndrom. Alligevel er der stadig meget arbejde, der skal gøres for at sikre sikkerheden og effektiviteten af en sådan behandling. Vi kender stadig ikke konsekvenserne af at ændre en patients mutante MECP2-gen. Derudover ved vi, at mens MECP2-mutationer forårsager Rett-syndrom, kan for meget god MECP2 resultere i en anden lidelse. Således kræver ændring af MECP2 stor omhu.

heldigvis er der mange måder at nærme sig genmodificerende terapi, herunder genudskiftning (metoden anvendt til behandling af SMA), genaktivering og RNA-redigering. Rettsyndrome.org i øjeblikket finansierer forskning på alle disse tilgange.

genudskiftning giver en fungerende MECP2

en måde at behandle Rett syndrom på er simpelthen at give celler en fungerende kopi af MECP2. Genudskiftning udfører denne opgave ved hjælp af en adenoassocieret virus (AAV) vektor. Denne ikke-patogene AAV-vektor fungerer som en leveringstjeneste. Det bevæger sig fra injektionsstedet til cellerne i hjernen, hvor det tilføjer sin normale MECP2-gen “pakke” til disse cellers indhold, hvilket giver en erstatning for den mutante MECP2.

før denne type terapi kan forsøges hos mennesker, skal den testes grundigt i en dyremodel. Til dette formål sagde dr. Steven Gray ved UT sydvestlige, en af vores tidligere finansierede forskere, har hjulpet med at udvikle AAV-vektorer til levering af MECP2 i musemodeller af Rett syndrom. Nogle af vores aktuelt finansierede forskere gør også fremskridt i dette rum, herunder Dr. Sarah Sinnett, en næste generations forsker og tidligere postdoktoral forsker i Dr. Greys lab. Dr. Sinnett i UT sydvestlige arbejder på at finde ud af, om AAV-medieret genudskiftning kombineret med et beriget miljø eller et fysisk træningsprogram resulterer i bedre behandlingsresultater i en musemodel end genudskiftning alene.

i mellemtiden behandler Dr. Colleen Nisvenders laboratorium på Vanderbilt MECP2-doseringsproblemet. Da en række MECP2-mutationer kan forårsage Rett-syndrom, tester hendes laboratorium, om den optimale dosis MECP2 afhænger af, hvilken mutation der er til stede ved hjælp af en musemodel. Resultaterne af disse undersøgelser vil kritisk informere designet af den sikreste og mest gavnlige generstatningsbehandling for mennesker.

genaktivering bruger eksisterende god MECP2

en anden måde at behandle Rett syndrom involverer anvendelse af det normale MECP2-gen, som kvindelige celler allerede har. Du har måske hørt, at Rett syndrom er en K-forbundet lidelse. Dette skyldes, at MECP2 er placeret på kromosom. Hunnerne har to kromosom, mens hannerne har et kromosom og et Y-kromosom. Kun et kromosom kan være aktivt i hver celle. Dette betyder, at hos kvinder med Rett-syndrom er cellerne i kroppen mosaik: nogle har det fungerende MECP2-gen tændt, og andre har det ikke-funktionelle MECP2-gen tændt. Det andet kromosom er stadig i hver celle, men det er blevet slukket.

flere af vores forskere arbejder på at få de gode MECP2-genhunner med Rett-syndrom har allerede tændt igen. Dr. Jeannie Lees laboratorium på Massachusetts General Hospital bruger en kombination af lægemidler til at tænde hele det ellers inaktive kromosom. Dr. Kyle Finks laboratorium ved UC Davis drager fordel af nylige gennembrud inden for genredigeringsteknologi, CRISPR, for kun at tænde det tavse MECP2-gen. I mellemtiden vil Dr. Chrystal ved Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute afgøre, om blokering af en regulator for røntgen-kromosomhæmning resulterer i reaktivering. Alle tre forskere tester deres tilgange i musemodeller og cellekulturer afledt af Rett syndromspatienter for at fremskynde enhver succes til klinikken. Deres vigtige arbejde vil hjælpe med at identificere de bedste metoder til at frigøre potentialet hos en kvindelig patients gode MECP2.RNA-redigering korrigerer forløbet af defekt MECP2

mens MECP2-mutationer forårsager Rett-syndrom, er det proteinproduktet fra MECP2-genet (snarere end selve genet), der skaber alle problemerne. Vejen til fremstilling af dette protein kræver et MECP2 RNA-mellemprodukt, som giver mulighed for en anden rett-syndromintervention.

Dr. Thorsten Stafforst ved Universitetet i T.orgs nye prismodtagere drager fordel af dennemulighed. Målet med hans forskning er at redigere mutant MECP2 RNA, så det kan lave et normalt protein. Celler indeholder allerede RNA-redigeringsmaskiner. Dr. Stafforsts forskning sigter mod simpelthen at dirigere dette maskineri til mutant MECP2 RNA som en ny og anderledes måde at behandle Rett syndrom på.

håber på et bedre liv i horisonten

det vil tage tid at evaluere disse forskellige tilgange. Nylige succeser inden for genmodificerende terapiforskning gør os imidlertid forsigtigt optimistiske over, at en transformativ behandling af Rett syndrom er i horisonten. For at hjælpe vores kære så hurtigt som muligt, vi ved Rettsyndrome.org vil fortsætte med at søge behandlinger for at lindre symptomer og forbedre livskvaliteten, mens vi venter på, at denne forskning hjælper med at skabe en verden uden Rett syndrom.

“Vi fortsætter med at udforske tilgange til behandling af Rett syndrom ved genterapi, og den fremtid ser lysere ud. Det var et stipendium fra RSO i 2007, der startede mig med at arbejde på genterapi for Rett syndrom, som jeg altid vil være taknemmelig for.”
~ Dr. Steven Gray