Serumhomocystein og risiko for koronar hjertesygdom og cerebrovaskulær sygdom hos ældre mænd

mere end 20 tværsnitlige123 og 3 prospektive456 undersøgelser hos unge og middelaldrende forsøgspersoner har vist, at høje niveauer af homocystein er forbundet med en øget risiko for myokardieinfarkt og slagtilfælde. Disse foreninger var svage7 eller fravær89 i 2 andre prospektive undersøgelser og i en længere opfølgning10 af Physicians’ Health Study,4 Dog, og de fleste prospektive studier observerede svagere foreninger med stigende alder.45710

høje homocysteinniveauer er især almindelige blandt ældre,11 Men der er ingen populationsbaserede data om homocystein og risiko for hjerteinfarkt eller slagtilfælde hos ældre. Vi undersøgte derfor disse spørgsmål i den ældre undersøgelse, en befolkningsbaseret prospektiv undersøgelse hos ældre mænd.

metoder

patienter

den ældre undersøgelse er en langsgående undersøgelse af risikofaktorer for kroniske sygdomme hos ældre mænd. Det er en udvidelse af det hollandske Bidrag til undersøgelsen af syv lande. Undersøgelsen startede i 1960 med en kohorte på 878 mænd, der derefter var 40 Til 59 år gamle, der havde boet i mindst 5 år i det østlige Holland.12 i 1985 var 555 mænd fra den oprindelige kohorte stadig i LIVE og blev inviteret til nye undersøgelser sammen med en yderligere tilfældig stikprøve på 711 mænd i samme aldersgruppe, der boede i Jutfen og ikke en del af den oprindelige kohorte. Af de inviterede kom 74% (939/1266) ind i undersøgelsen: 62 var flyttet eller kunne ikke nås, 109 kunne ikke undersøges på grund af alvorlig sygdom, og 156 nægtede. Komplet information var tilgængelig for 878 mænd 64 til 84 år gamle.

Baseline-vurdering

baseline-undersøgelsen fandt sted mellem marts og juni 1985.12 kort sagt blev kropsmasseindekset beregnet som Vægt (kg) / højde (m) 2 . Systolisk og diastolisk (Korotkoff fase V) blodtryk blev målt i to eksemplarer med et tilfældigt nul sphygmomanometer med mændene liggende. Hypertension blev defineret som et systolisk blodtryk på 160 mm Hg, et diastolisk blodtryk på 95 mm Hg og/eller anvendelse af antihypertensive lægemidler. Diagnosen af myokardieinfarkt krævede 2 eller flere af følgende 3 kriterier: alvorlige brystsmerter, der varer i >20 minutter, der ikke forsvandt i hvile, karakteristiske ændringer på elektrokardiografi og specifikke forhøjelser. Oplysninger om slagtilfælde blev indsamlet med et standardiseret spørgeskema. Alle diagnoser blev verificeret med udskrivningsdata på hospitalet og skriftlig information fra forsøgspersonernes praktiserende læger og i tilfælde af slagtilfælde deres neurologer.

venøse blodprøver blev opnået i nonfasting tilstand. Prøverne blev centrifugeret efter 60 minutter, hvilket er tilstrækkeligt til at forhindre stigninger i serumhomocystein som følge af eks vivo-dannelse af homocystein med erythrocytter.13 Serum blev opbevaret ved -20 kr. C og analyseret i 1995. Samlede (frie plus proteinbundne) homocysteinniveauer er stabile i serum eller plasma opbevaret i 10 år eller mere.814 Serum total homocystein blev målt som tidligere beskrevet detaljeret.15 variationskoefficienterne for intra-assay og interassay er 2,1% og 5,1%. Fordi den tilgængelige mængde serum var begrænset, udførte vi duplikatanalyser i kun 64 af 878 prøver (gennemsnitlig forskel, 6,0%). Serumhomocysteinniveauer er derfor angivet som hele tal. Serum total og HDL kolesterol blev bestemt ved standardmetoder.12 serumkreatinin blev bestemt med en modificeret Jaff-kar-metode.

opfølgning

oplysninger om vital status den 31.December 1994 blev opnået. Oplysninger om dødsårsagerne blev indhentet fra Statistik Nederlandene for dødsfald, der opstod mellem basisvurderingen og juni 1990 og fra forsøgspersonernes praktiserende læger for dødsfald, der opstod derefter. Dødsårsagerne blev kodet i henhold til den 9.revision af International Classification of Diseases (ICD) af en enkelt læge. Fordi den underliggende dødsårsag hos ældre ofte er vanskelig at bestemme, blev både de primære og de sekundære dødsårsager overvejet i analyserne. Død fra koronar hjertesygdom og cerebrovaskulær sygdom blev defineret af ICD-koder 410 til 414 og 430 til 438. Oplysninger om forekomsten af myokardieinfarkt og slagtilfælde mellem baseline-vurderingen og 31.December 1994 blev opnået i 1990 (ved en vurdering svarende til baseline-vurderingen; se ovenfor), i 1993 og i 1995 (ved hjælp af den hollandske oversættelse af Rose-spørgeskemaet for myokardieinfarkt og et standardiseret spørgeskema for slagtilfælde). I alle tilfælde blev myokardieinfarkt og slagtilfælde defineret som beskrevet ovenfor (se Baseline vurdering). For ikke-respondenter blev oplysninger om større kroniske sygdomme opnået fra et standardiseret nonresponse-spørgeskema udfyldt af forsøgspersonerne selv eller deres nærmeste pårørende eller omsorgsperson. “Første nogensinde” myokardieinfarkt eller slagtilfælde blev defineret som dødelig eller ikke-dødelig myokardieinfarkt eller slagtilfælde i fravær af en historie med myokardieinfarkt eller slagtilfælde ved baseline. Alle diagnoser blev verificeret med udskrivningsdata på hospitalet og skriftlig information fra forsøgspersonernes praktiserende læger og blev kodet af 2 læger.

statistiske metoder

SAS statistiske programmer blev brugt til analyserne (SAS Institute Inc, 1989, version 6.08). Alle tests var 2-sidede. Værdier af P <0,05 blev betragtet som statistisk signifikante. Emnerne blev kategoriseret efter tertiler af homocystein niveau. Forskelle i deres baseline-egenskaber blev derefter evalueret ved brug af ANOVA for normalt distribuerede variabler, Kruskal-Vægis-testen for variabler med en skæv fordeling og en samlet prist2-test for kategoriske variabler. Hændelsesrater blev beregnet som antallet af sager divideret med summen af observationsperioder. Logistisk regressionsanalyse blev brugt til at undersøge sammenhængen med forekomsten af myokardieinfarkt og slagtilfælde. Analyse af proportional risiko (overlevelse) blev brugt til at undersøge sammenhængen med dødelighedsresultater og med forekomsten af første nogensinde myokardieinfarkt og slagtilfælde. Den højeste tertil blev sammenlignet med de 2 lavere tertiler om nødvendigt for at undgå (næsten) tomme celler og dermed manglende evne til at estimere den relative risiko (RR) pålideligt. Interaktionsvilkår blev undersøgt på 0,10 niveau. Tre personer var flyttet og gik tabt for opfølgning. Den dato, hvor de flyttede, blev brugt som deres (censurerede) slutpunktsdato. Medmindre andet er angivet, er justerede analyser dem, hvor virkningerne af større risikofaktorer tages i betragtning, dvs.alder, kropsmasseindeks, systolisk blodtryk, total-og HDL-kolesterol, diabetes mellitus og cigaretrygevaner.

Vi valgte at kategorisere emnerne i henhold til tertiler af homocysteinniveauer, fordi den alternative tilgang, dvs.overlevelsesanalyse med homocystein som en kontinuerlig variabel, antager, at forholdet mellem homocysteinniveau og risikoen for vaskulær sygdom er lineær. Det er ikke klart,at denne antagelse er korrekt, 12345678910161718, men til sammenligning gentog vi alligevel ovenstående analyser med homocystein som en kontinuerlig variabel.

resultater

Baseline

det gennemsnitlige homocysteinniveau (Kurt SD) ved baseline var 15,8 (Kurt 8,2) Kurt/L. Figur 1 viser fordelingen af homocystein niveauer. Prævalensen af homocysteinniveauer på 16, 17 og 18 liter var 37,8%, 30,5% og 25,1%. Tabel 1 viser, at højere homocysteinniveauer var forbundet med stigende alder, lavere niveauer af HDL-kolesterol, højere serumkreatininniveauer, nuværende rygning og en historie med hjerteinfarkt og slagtilfælde. Associationerne med myokardieinfarkt og slagtilfælde forblev efter justering for større risikofaktorer (se statistiske metoder). For myokardieinfarkt var de justerede oddsforhold (ORs) for den anden og tredje tertil sammenlignet med den første 1,28 (95% konfidensinterval , 0,76 til 2,15) og 1,81 (95% CI, 1,07 til 3,08; P for trend, 0,03). For slagtilfælde var disse Or ‘ er 1, 74 (95% CI, 0, 63 til 4, 83) og 4, 61 (95% CI, 1, 79 til 11, 89; P for trend, 0, 002).

opfølgning

for koronar hjertesygdom var dødeligheden pr.100 personår 1,45 (98/878). Det var højest hos personer med homocysteinniveauer i den højeste tertil (tabel 2; Figur 2a). Denne risiko blev reduceret efter justering (P for trend, 0.09) og faldt yderligere, når vi inkluderede en historie med myokardieinfarkt ved baseline som en potentiel forvirrer i analysen (justeret RRs for den anden og tredje tertil sammenlignet med den første, 1.11 og 1.42 ; P for trend, 0.20). (Bemærk, at en sådan analyse kan resultere i overjustering, hvis en historie med myokardieinfarkt er et mellemprodukt i årsagsvejen, der forbinder et højt homocysteinniveau med et efterfølgende fatalt myokardieinfarkt. 100 personår med første myokardieinfarkt nogensinde var 1.76 (115/761) og var ikke klart relateret til homocysteinniveauer (justeret RR for den tredje sammenlignet med den første tertil, 1,17 ; P for trend, 0,51). Der var ingen evidens for interaktioner mellem homocystein og andre risikofaktorer, herunder hypertension (se nedenfor).

for cerebrovaskulær sygdom var dødeligheden pr.100 personår 0,86 (58/878). Det var højest hos personer med homocysteinniveauer i den højeste tertil (tabel 2). Denne sammenhæng var kun signifikant hos personer uden hypertension (tabel 2 og figur 2b og 2C; P for interaktion, 0.0003), et fund, der forblev, da vi inkluderede en historie med slagtilfælde ved baseline som en potentiel forvirrer i analysen (justeret RR for den højeste tertil sammenlignet med begge lavere tertiler kombineret, 3,92 ; P=0,01), eller når vi udelukkede personer med slagtilfælde ved baseline (RR, 4,42; P=0,01). 100 personår med første slagtilfælde nogensinde var 1,49 (98/833) og var ikke klart relateret til homocysteinniveauer (justeret RR for den tredje sammenlignet med den første tertil, 1,27 ; P for trend, 0,34). Risikoen var noget højere hos normotensive forsøgspersoner (RR, 1,77 ; P for trend, 0.14) end hos hypertensive personer (RR, 0,99 ; P for trend, 0,98; P for interaktion, 0,15).

justering for serumkreatinin ændrede ikke de ovennævnte risikoestimater væsentligt (data ikke vist). Multivariate overlevelsesanalyser med homocystein som en kontinuerlig variabel gav resultater svarende til dem, der er vist ovenfor.

den justerede RR for mortalitet som følge af koronar hjertesygdom pr.1 stigning i homocysteinniveau i liter / liter var 1,014 (95% CI, 0,997 til 1,030; P=0,11) og 1,013 (95% CI, 0,995 til 1,031; P=0,15) efter yderligere justering for myokardieinfarkt i anamnesen. Ved første myokardieinfarkt var den justerede RR 1,010 (95% CI, 0,993 til 1,028; P=0,25). Der var ingen evidens for interaktioner mellem homocystein og andre risikofaktorer, herunder hypertension.

for mortalitet fra cerebrovaskulær sygdom var de justerede RRs 1,007 (95% CI, 0,984 til 1,032; P=0,55) i hele gruppen, 0,937 (95% CI, 0,865 til 1,014; P=0,11) hos de hypertensive forsøgspersoner og 1,024 (95% CI, 1,002 til 1,047; P=0,03) i normotensive emner (p for interaktion, 0,03). Efter yderligere justering for en historie med slagtilfælde var RR hos de normotensive forsøgspersoner 1,023 (95% CI, 0,997 til 1,051; P=0,09). Ved første slagtilfælde var de justerede RRs 1,001 (95% CI, 0,979 til 1,023; P=0,92) i hele gruppen, 0,997 (95% CI, 0,961 til 1,033; P=0,85) hos de hypertensive forsøgspersoner og 1,005 (95% CI, 0,978 til 1,033; P=0,73) hos de normotensive forsøgspersoner (P for interaktion, 0, 65).

Diskussion

Dette er den første prospektive, befolkningsbaserede undersøgelse af rollen som høje homocysteinniveauer som en risikofaktor for koronar hjertesygdom og cerebrovaskulær sygdom hos ældre. Forsøgspersonernes gennemsnitsalder ved baseline var 71,5 år (interval, 64 til 84 år), hvilket er væsentligt højere end gennemsnitsalderen i tidligere prospektive studier (46 Til 60 år).456789

foreslåede cutoff-værdier for høje homocysteinniveauer har varieret fra 11,4 til 15,8 liter/L. 245671116 i vores undersøgelse havde 33% af forsøgspersonerne niveauer af 17 liter/L. Således bekræfter vores undersøgelse, at høje homocysteinniveauer er ekstremt almindelige blandt de fritlevende ældre.11

Vi fandt, at et højt serumhomocysteinniveau var stærkt forbundet med baseline-prævalensen af myokardieinfarkt og slagtilfælde. I løbet af 10-års opfølgning var det forbundet med en beskeden, grænseløs signifikant stigning i risikoen for at dø af koronar hjertesygdom og blandt normotensive forsøgspersoner med en stor stigning i risikoen for dødelig cerebrovaskulær sygdom og en ubetydelig stigning (RR, 1, 77) i risikoen for første slagtilfælde nogensinde. Bemærkelsesværdigt var det ikke forbundet med forekomsten af første nogensinde myokardieinfarkt.

sammenhængen mellem homocystein og koronar hjerte og cerebrovaskulær sygdom er ikke konsistent. På den ene side mange tværsnitlige123 og 3 prospektive undersøgelser har vist en øget risiko for myokardieinfarkt 45 og slagtilfælde6 med høje homocysteinniveauer. Derudover var høje plasmahomocysteinniveauer en stærk forudsigelse for al årsag og kardiovaskulær dødelighed hos patienter med koronararteriesygdom.17 på den anden side var 2 andre prospektive undersøgelser89 og en udvidet opfølgning10 af en tidligere undersøgelse4 negative med hensyn til myokardieinfarkt, ligesom 2 undersøgelser af slagtilfælde.78 der er ingen enkel forklaring på disse uoverensstemmelser. En mulighed er, at homocystein er relateret til andre kardiovaskulære risikofaktorer, dvs.at homocystein ikke er en uafhængig årsag til vaskulær sygdom, og at undersøgelser, der viser en sammenhæng mellem hyperhomocysteinæmi og kardiovaskulær risiko, ikke er blevet justeret fuldt ud for mulige confounders. Imidlertid er plausible biologiske mekanismer blevet demonstreret, hvormed høje homocysteinniveauer kan føre til vaskulær sygdom: homocystein menes at inducere endotel dysfunktion med hensyn til regulering af vasomotorisk tone og hæmostatisk balance192021 og for at stimulere vaskulær glat muskelcelleproliferation,22 begge vigtige begivenheder i patogenesen af aterotrombotisk sygdom. Desuden er alvorlig hyperhomocysteinæmi hos unge mennesker stærkt forbundet med arteriosklerose og arteriel og venøs trombose i en ung alder.23 disse fund udgør vigtige beviser til fordel for en årsagssammenhæng mellem homocystein og vaskulær sygdom.

en anden mulighed er, at sammenhængen mellem homocysteinniveau og vaskulær sygdom afhænger af en vis tærskel17, og at de negative resultater af mindst nogle undersøgelser8 kan forklares med relativt lave homocysteinniveauer. Hvorvidt en sådan tærskel eksisterer eller ej, og i bekræftende fald på hvilket niveau forbliver det imidlertid usikkert.45678917 selv om vores data ikke tyder på en klar tærskel, var den nuværende undersøgelse ikke stor nok til at undersøge dette med nogen tillid.

en alternativ hypotese er, at sammenhængen mellem mild hyperhomocysteinæmi og både aterosklerotisk og trombotisk sygdom hos voksne moduleres af andre faktorer, såsom etnicitet og andre kardiovaskulære risikofaktorer, og at dette i det mindste delvist kan forklare de inkonsekvente resultater blandt forskellige undersøgelser. Flere spændende rapporter synes at støtte denne ide.

for det første er sammenhængen mellem homocysteinniveau og omfanget af aterosklerotisk sygdom som vurderet ved angiografi eller ultralyd stærk i nogle undersøgelser162425 men svag eller fraværende i andre.171826 forbindelsen mellem homocysteinniveauer og forekomst af angina pectoris, hvis patogenese bestemmes mere af aterosklerose end ved trombose, var også svag.27 hvis styrken af forbindelserne mellem homocysteinniveau og atherogenese og trombogenese varierede blandt populationer, kunne dette forklare noget af variabiliteten i forbindelsen mellem homocystein og vaskulær sygdom. For eksempel i en situation, hvor sammenhængen mellem homocysteinniveau og trombogenese er stærk, og at med aterosklerose svag, kan man opleve, at sammenhængen mellem homocysteinniveau og myokardieinfarkt er begrænset til de første par års opfølgning. I det mindste nogle data41027 understøtter denne opfattelse. I denne henseende er det interessant, at risikoen for dødelighed fra koronar hjertesygdom blandt personer med høje homocysteinniveauer i denne undersøgelse syntes at være størst i de første par år af opfølgningen (figur 2a). Vi analyserede ikke dette yderligere, både fordi en sådan analyse ville være post hoc, og fordi vores undersøgelse manglede tilstrækkelig kraft. Ikke desto mindre skal fremtidige større undersøgelser undersøge dette problem.

en anden vigtig faktor kan være etnicitet. En undersøgelse, der brugte et lavt serumfolatniveau som en fuldmagt til et højt homocysteinniveau, fandt en øget risiko for slagtilfælde blandt sorte, men ikke blandt hvide forsøgspersoner.28

for det tredje kan hyperhomocysteinæmi interagere med andre risikofaktorer. I nogle populationer var forbindelsen mellem hyperhomocysteinæmi og vaskulær sygdom særlig stærk blandt rygere2 og i nærvær af hypertension26 eller ikke–insulinafhængig diabetes mellitus.3 andre undersøgelser viste, at sammenhængen mellem høje homocysteinniveauer med myokardieinfarkt 10 og slagtilfælde7 var stærkere blandt normotensive end blandt hypertensive personer. Vi fandt ud af, at blandt ældre mænd var risikoen for slagtilfælde lavest hos normotensive personer med lave homocysteinniveauer, mens det var lige så øget blandt personer med hypertension, høje homocysteinniveauer eller begge dele. I modsætning hertil observerede vi ingen interaktion mellem blodtryk og homocysteinniveauer med hensyn til koronar hjertesygdom. Alder kan være en anden risikofaktor, der ændrer sammenhængen mellem homocysteinniveau og kardiovaskulær risiko. Vores data og tidligere undersøgelser45 øger muligheden for, at høje homocysteinniveauer overvejende er forbundet med myokardieinfarkt i en relativt ung alder og til tilbagevendende infarkt, men ikke til første infarkt nogensinde i en fremskreden alder.

tilsammen understøtter disse fund konceptet om, at alder og andre kardiovaskulære risikofaktorer, i det mindste i nogle populationer, kan modulere sammenhængen mellem homocysteinniveau og risiko for vaskulær sygdom. Det biologiske grundlag for disse virkninger er imidlertid dårligt forstået og kræver yderligere undersøgelse. Især er de uoverensstemmende resultater med hensyn til interaktionen mellem homocysteinniveauer og blodtryk i forhold til cerebrovaskulær sygdom2671618 forklares ikke let. Vi understreger, at vores undergruppeanalyse blev foranlediget af en tidligere undersøgelse7 og derfor planlagt på forhånd. Vores resultater tyder således på, at hos ældre mænd forstærker virkningerne af hypertension og hyperhomocysteinæmi på risikoen for cerebrovaskulær sygdom ikke hinanden.

en vigtig begrænsning af vores undersøgelse var, at den kun omfattede mænd. Derfor er generaliserbarheden af vores resultater med hensyn til ældre kvinder fortsat usikker. Derudover havde vi ingen data om fibrinogenniveauer, en vigtig kardiovaskulær risikofaktor eller indikator, der er blevet knyttet til homocysteinniveauer i en undersøgelse.2429 kun en1730 af de tidligere prospektive undersøgelser45678927 har medtaget fibrinogenniveauer i analysen, og dette spørgsmål fortjener derfor yderligere undersøgelse. Fortolkningen af vores data blev desuden hæmmet af manglen på viden om tidsforløbet, dosisresponsegenskaberne og moduleringen af andre risikofaktorer for homocysteins aterotrombotiske virkninger. Vores data antyder ikke desto mindre stærkt, at de vaskulære risici forbundet med hyperhomocysteinæmi hos ældre adskiller sig fra dem hos yngre forsøgspersoner. En endelig begrænsning er, at vores undersøgelse manglede information om mulige determinanter for homocysteinniveauer, især vitaminstatus.11 sidstnævnte forringer imidlertid klart ikke vores resultater om homocysteinniveau og risiko for vaskulær sygdom.

hos ældre er høje homocysteinniveauer i høj grad relateret til en utilstrækkelig folat -, vitamin B12-og vitamin B6-status.11 Da høje homocysteinniveauer kan reduceres ved simpel behandling med folsyre og vitamin B6,selv i mangel af mangler ved disse vitaminer, er der nu behov for 19 undersøgelser af effekten af behandling med disse vitaminer og med vitamin B12 på hjerte-kar-sygdomme ikke kun blandt middelaldrende, men også hos ældre.

fodnoter