Der seltsame Fall von Premarin

Bis 1986 war Premarin keine so große Sache. Die aus trächtigen Stuten isolierte komplexe Mischung, von der heute bekannt ist, dass sie mehr als 50 Östrogene enthält, wurde 1942 von Wyeth Ayerst (heute eine Abteilung von American Home Products mit Sitz in Philadelphia) zur Behandlung von Hitzewallungen und anderen Symptomen der Menopause eingeführt. Es war ein erfolgreiches Produkt für den Hersteller, aber seine besten Tage standen noch bevor.

1986 gab die FDA bekannt, dass Premarin und andere kurzfristig wirkende Östrogene den mit Osteoporose verbundenen Knochenschwund wirksam bekämpfen. Plötzlich war ein Medikament, das Frauen kurzfristig einnahmen, die Behandlung der Wahl für ein langfristiges, chronisches Problem.“Es gab keinen großen Markt, auf dem irgendjemand etwas unternehmen konnte, bis Premarin die Osteoporose-Indikation erhielt”, sagt Kenneth Phelps, Vice President of Clinical Operations bei Duramed Pharmaceuticals, Inc. (Cincinnati, OH). Duramed hatte eine generische Version von Premarin, einfach bekannt als konjugierte Östrogene USP, die es hoffte, in dieser neu entdeckten Nische zu nutzen. “Der Markt brach auf und Premarin ergriff den Tag. buchstäblich jede postmenopausale Frau sollte Premarin für den Rest ihres Lebens einnehmen „, sagt Phelps.

Die neue Indikation versprach einen erstaunlichen Markt, löste aber auch eine wissenschaftliche Debatte aus. Plötzlich stand die FDA vor einem Hexenbräu-Produkt, das für den kurzfristigen Gebrauch sicher und wirksam nachgewiesen worden war, aber ansonsten wenig verstanden wurde. Erste Tests zeigten, dass Premarin-Tabletten einem Bioverfügbarkeitsmuster mit langsamer Freisetzung folgten, während die vorhandenen Generika sofort freigesetzt wurden. “Sie sagten:’hoppla, das können wir nicht haben, weil es viel geben könnte’”, sagt Phelps.“Wir hatten bestätigt, dass die Generika mit Premarin austauschbar waren, aber als wir es aus wissenschaftlicher Sicht betrachteten, war das nicht der Fall”, sagt Janet Woodcock, Direktorin des FDA-Zentrums für Arzneimittelbewertung und -forschung (CDER).

Die Agentur machte sich sofort daran, die Bioverfügbarkeit von Premarin und seine pharmazeutischen Eigenschaften zu bestimmen. Die Ergebnisse führten zu einem langen Kampf zwischen Mitgliedern der Generikaindustrie, Wyeth Ayerst, und der FDA. Frauen-Advocacy-Gruppen haben sich auch auf die Tat eingelassen, weil das Ergebnis des Kampfes die zukünftigen Alternativen zu einem Medikament bestimmen würde, dessen Umsatz an amerikanische Frauen 1999 1,5 Milliarden Dollar überstieg.

Ein anderer Standard
Als Premarin 1942 eingeführt wurde, musste Wyeth Ayerst laut Bundesgesetz nur seine Sicherheit und nicht seine Wirksamkeit nachweisen. Als Reaktion auf die Änderungen des Food, Drug und Cosmetic Act von 1962 untersuchte die FDA bestehende Produkte. Im Jahr 1972 veröffentlichte die Agentur eine Bundesregistermitteilung, in der angekündigt wurde, dass Premarin und andere Östrogenprodukte bei der Behandlung von Wechseljahrsbeschwerden wirksam waren. Die Agentur entschied auch, dass zwei Östrogene – Estronsulfat und Equilinsulfat — in erster Linie für die Aktivität von Premarin verantwortlich waren, und legte den Grundstein für die Einreichung von Kurzformularen für neue Arzneimittelanträge (ANDA) generischer Versionen.

Aber die Kontrolle der 1980er Jahre zeichnete ein anderes Bild. Der unmittelbare Befund war eine Diskrepanz in der Bioverfügbarkeit zwischen Premarin und seinen generischen Versionen, aber die Komplexität der Mischung — Premarin kann 50 oder mehr Östrogene mit einem gewissen Maß an biologischer Aktivität enthalten — ließ bald Zweifel aufkommen, ob die generischen Versionen des Arzneimittels echte pharmazeutische Äquivalente waren.Die FDA führte detaillierte Analysen der Blut- und Urinkonzentrationen von Östrogenen bei Frauen durch, die Premarin einnahmen, und kam schließlich zu dem Schluss, dass die damals auf dem Markt befindlichen synthetischen Generika nicht mehr als Generika angesehen werden konnten.Im Jahr 1991 ließ die FDA die Bombe platzen und zog die Zulassung aller ANDAs für generische Östrogene zurück, so dass Premarin wieder allein auf dem Markt war. Das ließ Unternehmen wie Barr Laboratories und Duramed, die Generika des Medikaments produziert hatten, in der Kälte. 1992 veröffentlichte die U.S. Pharmacopeia eine Monographie, in der festgelegt wurde, dass drei zusätzliche Östrogene in jeder generischen Version enthalten sein müssen.Die Verlockung, einen Anteil am riesigen Markt von Premarin zu gewinnen, veranlasste Duramed und Barr, es erneut zu versuchen, und beide Unternehmen reichten 1994 bzw. 1995 neue ANDAs ein. “ es war eine schwierige Leistung, ein Produkt zu bekommen, das mit Premarin bioäquivalent ist. Es war teuer und riskant, und Barr und Duramed waren die einzigen zwei Kämpfer, die daran interessiert waren, es zu versuchen ”, sagt Duramed Phelps.Die gute Nachricht war, dass die ANDA nur den Nachweis der Bioäquivalenz und angemessener Herstellungskontrollen und keinen zusätzlichen Nachweis der Wirksamkeit erforderte.

Die schlechte Nachricht war, dass weitere Straßensperren vor uns lagen. Bis 1995 hatten Barr Laboratories ein synthetisches Produkt entwickelt, das Östronsulfat und Equilinsulfat enthielt, und im Juli dieses Jahres eine ANDA eingereicht. Aber im November 1994 reichte Wyeth Ayerst — der seine eigenen Forschungen zu den Bestandteilen von Premarin durchgeführt hatte – eine Bürgerpetition bei der FDA ein und behauptete, eine weitere kritische Komponente von Premarin gefunden zu haben: Delta-8,9-Dehydroestronsulfat (DHES). Das Unternehmen hatte an dem Projekt gearbeitet, noch bevor die FDA es Anfang der 1990er Jahre gebeten hatte, die Inhaltsstoffe von Premarin zu charakterisieren, sagt Mike Dey, Präsident von ESI Lederle (St. Davids, PA), eine Abteilung von Wyeth Ayerst, deren Muttergesellschaft American Home Products ist.“Wir waren besorgt, dass die Agentur wegen der Komplexität des Produkts einen anderen Standard für konjugierte Östrogene anwenden würde als für andere Generika . . . dass sie versuchen würden, dies zu lösen, indem sie die Standards senken, anstatt die schwierigen wissenschaftlichen Fragen durchzuarbeiten, um sicherzustellen, dass die Standards für alle Produkte konsistent sind ”, sagt Dey. Osteoporose ist ein besonderes Problem, da es sich um eine sogenannte stille Krankheit handelt, die sich erst mit dem Einsetzen der Knochenschwäche zeigt. “Weil es still ist, wissen Frauen nicht, ob die Therapie nicht funktioniert, bis ihre Knochen brechen. Wenn die Agentur ihre Standards lockern würde, könnten Frauen nicht mehr sicher sein, dass sie die Wirksamkeit erhalten, die zum Schutz vor Osteoporose erforderlich ist ”, sagt Ley.

Das Unternehmen hatte präklinische Beweise gesammelt und zwei klinische Studien durchgeführt, die zeigten, dass DHES ein einzigartiges klinisches Profil aufwies. Die FDA berücksichtigte die neuen Informationen, und im Juli 1995 erklärte der beratende Ausschuss für Fertilitäts- und Müttergesundheitsmedikamente der Agentur, dass niemand nachgewiesen habe, ob Estronsulfat und Equilinsulfat ausreichend seien, um die Aktivität von Premarin zu erklären. Die Agentur nahm dann eine ungewöhnliche Haltung ein, indem sie beschloss, die Hersteller von Generika zu belasten, um nachzuweisen, dass ihre Produkte Premarin pharmazeutisch gleichwertig waren.Bis 1997 „änderte die FDA erneut ihre Position und sagte, dass nur ein natürliches Produkt ausreichen wird”, sagt Bruce L. Downey, Vorsitzender und CEO von Barr Laboratories.

Diese Position wurde in einem Memo vom Mai 1997 dargelegt. Dennoch ist die FDA nicht leichtfertig zu dieser Entscheidung gekommen. Eine philosophische Debatte tobte innerhalb der Organisation, nach Roger L. Williams, der Direktor des Office of Generic Drugs in den frühen 1990er Jahren und später stellvertretender Direktor des CDER von 1994 bis zu diesem Jahr, als er zum CEO und Executive Vice President der US Pharmacopeia ernannt wurde.

“ abgeschlossen . . . die Last liegt beim Generikum, die pharmazeutische Äquivalenz nachzuweisen „, sagt Williams. “Ich würde argumentieren, dass der Pionier immer die Beweislast trägt, dass alles, was drin ist, Sicherheit und Wirksamkeit schafft. Ein Teil des Problems bestand darin, dass Premarin zu einer Zeit zugelassen wurde, als (die Regierung) nur einen Nachweis der Sicherheit und nicht der Wirksamkeit erforderte. Als die FDA 1971 den Wirksamkeitsstatus von Premarin verbesserte, kam die Agentur zu dem Schluss, dass zwei Hauptbestandteile die Wirksamkeit verursachten.“

Williams konnte seine Kollegen nicht überzeugen. “In gewisser Hinsicht liegt die Last also beim Generikahersteller, wenn er die Dinge (eines Generikums) auslassen möchte, aber wir werden das nicht ad absurdum führen und Spurenstoffe benötigen”, sagt Woodcock. “Aber . . . es gibt ein Problem der reinen Potenz, da Sie möglicherweise kleine Mengen von 10 oder 20 Östrogenen haben und diese addieren müssen, um die gleiche östrogene Potenz wie Ihr Innovator-Produkt zu haben.”

Eine große Herausforderung für Generikahersteller? Woodcock gibt zu, dass es so ist. “Wir sagten in dem Memo, dass wir es für plausibler hielten, dass ein natürlich gewonnenes Östrogenprodukt pharmazeutisch äquivalent zu Premarin ist — es ist schwer, sich ein synthetisches vorzustellen”, sagt sie.

voranschreiten
Diese Aussage beendete das generische Gerangel zumindest für den Moment. Im März dieses Jahres veröffentlichte die FDA einen Entwurf eines Leitfadens für die chemische Analyse von Premarin, der eine weitere Runde von Generika auslösen könnte.www.fda.gov/cder/guidance/3668dft.pdf). Dennoch glaubt Williams, dass die Aussichten für ein Premarin-Generikum düster sind. “Es gibt viele Produkte zur Behandlung vasomotorischer Symptome der Menopause. . . . Ich denke, die Leute versuchen, Naturprodukt-Generika zu entwickeln , aber es wird schwierig sein.“Duramed beschloss, weiterzumachen und reichte eine ANDA für sein Produkt namens Cenestin ein, das schließlich im März 1999 zur Behandlung von Hitzewallungen zugelassen wurde. Es hat jedoch nicht den Status eines Generikums, was seine Aussichten dämpft. Dennoch ist Phelps optimistisch. Cenestin basiert auf einem Freisetzungssystem mit kontrollierter Freisetzung, von dem er glaubt, dass es den Bioverfügbarkeitseigenschaften von Premarin überlegen ist und Nebenwirkungen wie Brustschmerzen reduzieren könnte. “Vielleicht finden Frauen mit dem günstigeren Blutspiegelprofil von Cenestin eine bessere Verträglichkeit für unser Medikament“, sagt er und stellt fest, dass Frauen die Einnahme von Premarin häufig aufgrund von Nebenwirkungen wie Brustspannen, Blutungen oder Bedenken hinsichtlich der Entwicklung von Brustkrebs abbrechen.

Es überrascht nicht, dass Downey über das Ergebnis irritiert ist. “Ich kann mir keinen anderen Fall vorstellen, in dem die Standards auf diese Weise geändert wurden, und dies geschah zweimal. Ich denke, dass American Home Products in der politischen Arena außerordentlich viel Aufmerksamkeit geschenkt und sich mit einem äußerst begabten juristischen und lobbyistischen Talent bewaffnet hat. Es war ein Triumph der Politik über die Wissenschaft „, sagt er. Nichtsdestotrotz forscht Barr weiter an Kunststoffen in der Hoffnung, dass die FDA ihre Position ändern wird, sowie an alternativen natürlichen Quellen, die möglicherweise eine bessere Chance haben, als Generikum in Betracht gezogen zu werden.

Duramed’s Phelps ist sanguinischer. “Als Aktionär haben Sie das Gefühl, dass die FDA uns den Teppich unter den Füßen weggezogen hat. Ist das fair? Es gibt das Gefühl, dass Sie auf der Grundlage der besten Ratschläge der Regierung investiert haben und dann aufgrund des Prozesses verloren haben. Aber als Wissenschaftler lernt man jeden Tag etwas dazu . . . standards festzulegen ist unmöglich. Das beste Verständnis hält, bis Sie etwas Neues lernen. Aus wissenschaftlicher Sicht hat Wyeth Ayerst das ausgenutzt „, sagt er.

Woodcock ist sympathisch, aber fest. “Ich weiß, dass es eine gewisse Bitterkeit gibt, weil die Community lange Zeit von einer bestehenden Monographie ausgegangen ist . Inzwischen hatte sich die Wissenschaft ziemlich verändert, und unser Wissen über Östrogene und Rezeptoren nahm zu. . . . Das war nicht fair gegenüber den Leuten, die auf Basis der Monographie ein neues Produkt entwickelt hatten”, gibt sie zu.

Lessons learned
Wie bei allen Facetten der Wirkstoffentdeckung marschiert die Wissenschaft weiter. Und obwohl die Kontroverse über Premarin sowohl für die Industrie als auch für die FDA schmerzhaft war, kann sie dennoch Früchte tragen.Östrogene haben Anwendungen weit über die Linderung der Symptome der Menopause und Osteoporose—Studien deuten auf schützende Wirkungen gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Alzheimer-Krankheit und andere Bedingungen. Und ein komplizierteres Verständnis von Östrogenen könnte im Kampf gegen Östrogen-responsive Formen von Brustkrebs helfen.

1995 entdeckten Forscher einen zweiten Östrogenrezeptor bei Ratten, ER-b. Seine physiologische Rolle wurde laut Dey nicht genau bestimmt, aber es befindet sich im Allgemeinen in anderen Geweben als ER-a.

“Einige Forscher glauben, dass sie die Wirkung von einem über den anderen modulieren können, während andere glauben, dass sie unterschiedliche Rezeptoren sind, die unabhängig voneinander funktionieren . . . wenn wir die Selektivität für den Beta-Rezeptor feststellen können, können wir vergleichen, welche Gene im Vergleich zum Alpha-Rezeptor eingeschaltet sind. Viele der Komponenten von Premarin haben unterschiedliche Bindungsaffinitäten zu den beiden Rezeptoren ”, sagt Dey.

Das deutet darauf hin, dass das ganze Händeschütteln über ein Premarin-Generikum nicht ganz umsonst gewesen sein könnte. Die Bemühungen, Verbindungen herauszufiltern und die biologischen Aktivitäten unzähliger Komponenten des Hexengebräus zu verstehen, könnten sich auszahlen, da die Bedeutung der beiden Rezeptoren für Krankheiten immer deutlicher wird. “Wenn wir ein Molekül oder Moleküle finden können, die selektiv für Alpha oder Beta sind und die Wirksamkeit verbessern und die Nebenwirkungen minimieren können, dann wäre das ein sehr aufregendes Ergebnis von all dem”, sagt Dey.

Andere Osteoporose-medikamentöse Therapien
Obwohl die altehrwürdige Behandlung zur Vorbeugung und Linderung der postmenopausalen Osteoporose eine Östrogenersatztherapie ist, haben Fragen zu den hormonellen Wirkungen auf andere Körpersysteme zur Entwicklung anderer Medikamente geführt. Dazu gehören selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs), von denen einer, Raloxifen, kürzlich von der FDA zur Vorbeugung von Osteoporose zugelassen wurde. Im Jahr 1995 wurde Alendronat, eine Bisphosphonatverbindung, das erste nichthormonelle verschreibungspflichtige Arzneimittel zur Behandlung von Osteoporose bei postmenopausalen Frauen. Durch die Hemmung des Knochenabbaus führt das Medikament zu einer kumulativen Zunahme der Knochendichte. In jüngsten klinischen Studien reduzierte Risedronat, eine weitere Bisphosphonatverbindung, das Risiko einer Hüftfraktur bei Frauen mit geringer Knochenmineraldichte um bis zu 58%. Als Hauptnebenwirkung können Bisphosphonatverbindungen Verdauungsstörungen verursachen.