Der Tod durch Schlafentzug ist ursächlich mit dem Darm verbunden und bei Fliegen vermeidbar

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Neurowissenschaftler der Harvard Medical School (HMS) haben einen unerwarteten kausalen Zusammenhang zwischen Schlafentzug und vorzeitigem Tod festgestellt. Ihre Studie an Fruchtfliegen mit Schlafmangel ergab, dass dem Tod immer die Anhäufung reaktiver oxidativer Spezies (ROS) im Darm vorausging. Wenn Fruchtfliegen antioxidative Verbindungen erhielten, die ROS neutralisierten und aus dem Darm entfernten, blieben die schlaflosen Tiere aktiv und hatten eine normale Lebensdauer. Zusätzliche Experimente an Mäusen bestätigten, dass sich ROS im Darm ansammelte, wenn sie nicht genug Schlaf bekamen.Die Ergebnisse, berichtet in Cell, deuten auf die Möglichkeit hin, dass Tiere in der Lage sein könnten, ohne Schlaf zu überleben, unter bestimmten Umständen. Die Forschung könnte auch auf neue Wege der Studie hinweisen, die uns helfen werden, die vollen Folgen von unzureichendem Schlaf zu verstehen, und möglicherweise die Entwicklung neuer Ansätze, um den nachteiligen Auswirkungen von Schlafmangel beim Menschen entgegenzuwirken.“Wir haben einen unvoreingenommenen Ansatz gewählt und im ganzen Körper nach Indikatoren für Schäden durch Schlafentzug gesucht“, sagte die leitende Studienautorin Dragana Rogulja, PhD, Assistenzprofessorin für Neurobiologie am Blavatnik Institute an der HMS. „Wir waren überrascht, dass der Darm eine Schlüsselrolle bei der Todesursache spielt. Noch überraschender war, dass ein vorzeitiger Tod verhindert werden konnte. Jeden Morgen versammelten wir uns alle, um die Fliegen zu betrachten, mit Unglauben, um ehrlich zu sein. Was wir gesehen haben, ist, dass wir jedes Mal, wenn wir ROS im Darm neutralisieren konnten, die Fliegen retten konnten.“ Rogulja und Kollegen berichteten über ihre Ergebnisse in einem Artikel mit dem Titel „Schlafverlust kann durch Ansammlung reaktiver Sauerstoffspezies im Darm zum Tod führen.“Die meisten von uns werden mit den verräterischen Anzeichen vertraut sein, dass wir nicht genug Schlaf hatten. Dazu können Müdigkeit und allgemeine Müdigkeit, Konzentrationsschwierigkeiten und Reizbarkeit gehören. Die Auswirkungen eines längeren Schlafentzugs können schwerwiegender sein und zu Orientierungslosigkeit, Paranoia und Halluzinationen führen. „Unzählige klinische und experimentelle Studien verbinden unzureichenden Schlaf mit ernsthaften Gesundheitsproblemen“, schrieben die Autoren. Beim Menschen ist chronisch unzureichender Schlaf mit Herzerkrankungen, Typ-2-Diabetes, Krebs, Fettleibigkeit, Depressionen und vielen anderen Erkrankungen verbunden. Und während der Zusammenhang zwischen totalem Schlafentzug und Tod beim Menschen nur anekdotisch berichtet wurde, „… Schlafbeschränkung kann bei Modellorganismen, einschließlich Hunden, Ratten, Kakerlaken und Fliegen, zu vorzeitigem Tod führen“, so die Autoren weiter.Trotz jahrzehntelanger Studien haben Wissenschaftler immer noch nicht herausgefunden, warum Tiere sterben, wenn sie nicht schlafen. Um zu beantworten, wie Schlafentzug zum Tod führt, haben sich die meisten Forschungen auf das Gehirn konzentriert, aus dem der Schlaf stammt. „Schlaf wird von Neuronen erzeugt, daher wurde allgemein angenommen, dass der bei Schlafentzug beobachtete Tod auf eine beeinträchtigte Gehirnfunktion zurückzuführen ist“, so das Team. „Diese Idee wird durch den signifikanten kognitiven Rückgang unterstützt, der sich nach dem Schlafverlust bemerkbar macht.“ Studien müssen jedoch noch schlüssige Ergebnisse liefern. Und interessanterweise fügten die Forscher hinzu: „Zusätzlich zur Beeinträchtigung der Kognition führt Schlafverlust zu Funktionsstörungen des Magen-Darm-, Immun-, Stoffwechsel- und Kreislaufsystems.“Was nicht klar ist, ist, ob diese Auswirkungen auf andere Systeme sekundäre Folgen von Veränderungen der Funktion des Nervensystems sind oder ob sie unabhängige und direkte Auswirkungen von Schlafentzug sind. Es ist auch nicht bekannt, ob einer dieser Effekte bei schlaflosen Tieren zum Tod beiträgt.Unter der Leitung von Alexandra Vaccaro, PhD, und Yosef Kaplan Dor, PhD, Co-Erstautoren der Studie, die Forschungsstipendiaten für Neurobiologie an der HMS sind, führte das HMS-Team eine Reihe von Experimenten an Fruchtfliegen durch, um im ganzen Körper nach Anzeichen von Schäden durch Schlafentzug zu suchen. Fruchtfliegen teilen viele schlafregulierende Gene mit Menschen. „Bei unserer Suche nach Faktoren, die Schlafverlust und Tod direkt miteinander verbinden, haben wir einen agnostischen Ansatz in Bezug auf die Anatomie gewählt und mehrere Gewebe parallel untersucht“, schrieben die Forscher. „Unser erstes Modell war die Fliege, weil Fliegen und Säugetiere Kernattribute des Schlafes teilen und Fliegen Schlaf für eine normale Lebensdauer benötigen.“Um den Schlaf zu überwachen, verwendeten die Forscher Infrarotstrahlen, um die Bewegung von Fliegen, die in einzelnen Röhren untergebracht waren, ständig zu verfolgen. Sie fanden heraus, dass Fliegen durch körperliches Schütteln schlafen können, also manipulierten sie stattdessen genetisch Fruchtfliegen, um ein wärmeempfindliches Protein in bestimmten Neuronen zu exprimieren, deren Aktivität bekanntermaßen den Schlaf unterdrückt. Wenn Fliegen bei 29 ° C untergebracht waren, induzierte das Protein, dass Neuronen ständig aktiv blieben, wodurch verhindert wurde, dass die Fliegen schliefen.Die Wissenschaftler fanden heraus, dass die Sterblichkeit von Fruchtfliegen nach 10 Tagen temperaturbedingtem Schlafentzug zunahm und alle Fliegen um den Tag 20 starben. Kontrollfliegen, die normalen Schlaf hatten, lebten bis zu 40 Tage unter den gleichen Umweltbedingungen. Da die Mortalität um Tag 10 herum zunahm, suchten die Forscher an diesem und den vorhergehenden Tagen nach Markern für Zellschäden. Sie fanden heraus, dass, während die meisten Gewebe, einschließlich im Gehirn, waren nicht zu unterscheiden zwischen den Schlaf-beraubt und nicht-beraubt Fliegen, gab es eine bemerkenswerte Ausnahme. Die Eingeweide von schlaflosen Fliegen hatten einen dramatischen Aufbau von ROS. Diese hochreaktiven sauerstoffhaltigen Moleküle können in großen Mengen DNA und andere Bestandteile in Zellen schädigen und zum Zelltod führen. Die Anhäufung von ROS in den Fruchtfliegendärmen erreichte um Tag 10 des Schlafentzugs ihren Höhepunkt, und als der Entzug gestoppt wurde, nahmen die ROS-Spiegel ab.

Zusätzliche Experimente bestätigten, dass ROS-Aufbau nur in den Eingeweiden jener Tiere auftrat, die anhaltenden Schlafverlust erlebten, und dass der Darm die Hauptquelle für scheinbar tödliches ROS zu sein schien. „Drei unabhängige Methoden des Schlafentzugs in der Fliege führten zur Ansammlung von ROS im Darm, was oxidativen Stress in diesem Organ auslöste“, stellten die Forscher fest. „Wenn Deprivation gestoppt wurde ROS und oxidativer Stress Marker allmählich gelöscht.“Wir fanden heraus, dass schlaflose Fliegen jedes Mal im gleichen Tempo starben, und als wir uns Marker für Zellschäden und Tod ansahen, war das eine Gewebe, das wirklich auffiel, der Darm“, sagte Vaccaro. „Ich erinnere mich, als wir das erste Experiment machten, konnte man unter dem Mikroskop sofort erkennen, dass es einen auffälligen Unterschied gab. Das passiert in der Laborforschung fast nie.“Das Team untersuchte auch, ob eine ROS-Akkumulation bei anderen Arten auftrat, indem es sanfte, kontinuierliche mechanische Stimulation verwendete, um Mäuse bis zu fünf Tage lang wach zu halten. Im Vergleich zu Kontrolltieren hatten schlaflose Mäuse auch erhöhte ROS-Spiegel im Dünn- und Dickdarm, jedoch nicht in anderen Organen. „Schlafentzug bei der Maus führte zu einem ähnlichen Ergebnis, wobei sich ROS spezifisch im Dünn- und Dickdarm ansammelte und oxidativen Stress auslöste“, berichteten die Autoren.

Um herauszufinden, ob ROS im Darm eine kausale Rolle beim durch Schlafentzug verursachten Tod spielt, untersuchten die Forscher als nächstes, ob die Verhinderung der ROS-Akkumulation das Überleben verlängern könnte. Sie testeten Dutzende von Verbindungen mit antioxidativen Eigenschaften, von denen bekannt ist, dass sie ROS neutralisieren, und identifizierten 11, die, wenn sie als Nahrungsergänzungsmittel verabreicht wurden, schlaflosen Fliegen eine normale oder nahezu normale Lebensdauer ermöglichten. Diese Verbindungen, wie Melatonin, Liponsäure und NAD, waren besonders wirksam bei der Beseitigung von ROS aus dem Darm. Bemerkenswerterweise verlängerten die Ergänzungen nicht die Lebensdauer von Fliegen ohne Schlafmangel.Die Rolle der ROS-Entfernung bei der Verhinderung des Todes wurde weiter durch Experimente bestätigt, in denen Fliegen genetisch manipuliert wurden, um antioxidative Enzyme in ihren Eingeweiden zu überproduzieren. Diese Fliegen hatten eine normale bis nahezu normale Lebensdauer, wenn sie keinen Schlaf hatten, während Fliegen, die antioxidative Enzyme in ihrem Nervensystem überproduzierten, nicht vor dem Tod durch Schlafentzug geschützt waren. „Im Gegensatz zur darm-gezielten Überexpression hatte die nervensystem-gezielte Überexpression von antioxidativen Enzymen keine große rettende Wirkung, obwohl die Lebensdauer um mehrere Tage verlängert wurde“, stellten die Forscher fest.

Während die Ergebnisse zeigten, dass der Aufbau von ROS im Darm eine zentrale Rolle bei der Entstehung eines vorzeitigen Todes durch Schlafentzug spielt, räumten die Forscher ein, dass viele Fragen noch unbeantwortet bleiben. „Wie führt Schlafentzug zur Akkumulation von ROS?“ sie haben geschrieben. „Warum findet das im Darm statt? Es könnte sein, dass die ROS-Clearance eine tägliche Schlaffunktion ist, aber es ist auch möglich, dass Schlafentzug einzigartige nachteilige Bedingungen erzeugt, die zu einer ROS-Akkumulation führen.Dor bemerkte weiter: „Wir wissen immer noch nicht, warum Schlafverlust ROS-Akkumulation im Darm verursacht und warum dies tödlich ist. Schlafentzug könnte den Darm direkt beeinflussen, aber der Auslöser kann auch im Gehirn entstehen. In ähnlicher Weise könnte der Tod auf Schäden im Darm zurückzuführen sein oder weil hohe ROS-Spiegel systemische Wirkungen haben oder eine Kombination davon.“Es ist bekannt, dass unzureichender Schlaf die Hungersignalwege des Körpers stört, so dass das Team auch die Nahrungsaufnahme von Fruchtfliegen maß, um zu analysieren, ob es mögliche Zusammenhänge zwischen Fütterung und Tod gab. Sie fanden heraus, dass einige Schlafentzugsfliegen den ganzen Tag über mehr aßen als nicht entzogene Kontrollen. Die Einschränkung des Zugangs zu Nahrungsmitteln hatte jedoch keinen Einfluss auf das Überleben, was darauf hindeutet, dass Faktoren, die über die Nahrungsaufnahme hinausgehen, eine Rolle spielen.

Die Forscher arbeiten nun daran, die biologischen Wege zu identifizieren, die zu einer ROS-Akkumulation im Darm und nachfolgenden physiologischen Störungen führen. Das Team hofft, dass ihre Arbeit die Entwicklung von Ansätzen oder Therapien beeinflussen wird, um einige der negativen Folgen von Schlafentzug auszugleichen. Einer von drei amerikanischen Erwachsenen bekommt weniger als die empfohlenen sieben Stunden Schlaf pro Nacht, nach der US-CDC, und unzureichender Schlaf ist ein normaler Teil des Lebens für viele auf der ganzen Welt.Die Studien des Harvard Medical School-Teams zeigten auch, dass es nicht notwendig ist, den Schlaf vollständig einzuschränken, damit der ROS-Aufbau offensichtlich wird. „Hier wurde eine schwere Schlafeinschränkung vorgestellt, aber ein leichter Entzug führt auch zu einer ROS-Akkumulation im Darm, wenn auch langsamer“, kommentierten sie. „Dies bedeutet, dass unsere Ergebnisse wahrscheinlich für chronisch unzureichenden Schlaf beim Menschen relevant sind und dazu beitragen könnten, Pathologien zu erklären, die mit Schlafrestriktionen verbunden sind.Sie kamen zu dem Schluss: „Wir erkennen an, dass das, was extrem schlaflose Tiere tötet, nicht unbedingt das widerspiegelt, was der Schlaf täglich tut. Unabhängig davon entmystifizieren unsere Ergebnisse die Beobachtung, dass extremer Schlafverlust zum Tod führen kann, und zeigen, dass es möglich ist, die Kosten für erzwungene Wachheit zu senken.“Wir glauben, dass wir ein zentrales Problem identifiziert haben, das, wenn es beseitigt wird, das Überleben ohne Schlaf ermöglicht, zumindest bei Fruchtfliegen“, sagte Rogulja. Auch wenn wir wissen, dass es schlecht ist, jeden Abend spät aufzustehen, tun wir es trotzdem. Wir müssen die Biologie verstehen, wie Schlafentzug den Körper schädigt, damit wir Wege finden können, diesen Schaden zu verhindern.”