Dyslipidämie: Aktuelle Therapien und Richtlinien für die Behandlung
Herz-Kreislauf-Erkrankungen betreffen mehr als ein Drittel der amerikanischen Erwachsenen und sind die häufigste Todesursache in den USA und weltweit.1 Nur 4,5% der über 20-Jährigen erfüllen die idealen Werte der sieben Metriken der kardiovaskulären Gesundheit, einschließlich des Cholesterinspiegels.1 Von modifizierbaren Risikofaktoren, einschließlich Rauchen, Bluthochdruck, Diabetes und Fettleibigkeit, wurde gezeigt, dass Dyslipidämie am stärksten mit Myokardinfarkt (MI) assoziiert ist.1,2 Zahlreiche epidemiologische Studien haben gezeigt, dass das kardiovaskuläre Risiko mit zunehmendem Lipoproteincholesterin niedriger Dichte (LDLC) signifikant ansteigt.3,4 Es wird angenommen, dass cholesterinsenkende Therapien in erster Linie für die Verringerung der Todesfälle aufgrund von koronarer Herzkrankheit in den Vereinigten Staaten in den letzten Jahrzehnten verantwortlich sind, und es besteht ein klarer Zusammenhang zwischen LDL-C-senkenden Therapien und verbesserten globalen Ergebnissen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.5-8 Das Management von Dyslipidämie ist weiterhin der Eckpfeiler der Primär- und Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und ist ein Schwerpunkt der jüngsten und laufenden Studie.In diesem Artikel werden wir die Evidenz für Lebensstil- und pharmakologische Therapien für Dyslipidämie überprüfen und die aktuellen wichtigen gesellschaftlichen Richtlinien für cholesterinsenkende Therapien für die primäre und sekundäre Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zusammenfassen und vergleichen, mit besonderem Schwerpunkt auf Empfehlungen für eine angemessene Patientenauswahl für LDL-C-senkende Therapien zur Primärprävention.
Diese Rezension basiert auf einer Literaturrecherche in PubMed nach Artikeln, die zwischen 1980 und 2016 veröffentlicht wurden, wobei Kombinationen der folgenden Begriffe verwendet wurden: Cholesterin, Hyperlipidämie, Dyslipidämie, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Atherosklerose, koronare Herzkrankheit, Behandlung. Referenzen innerhalb der erhaltenen Publikationen wurden ebenfalls überprüft.
Behandlungsstrategien
Änderungen des Lebensstils
Es wurde gezeigt, dass Änderungen des Lebensstils den Serumcholesterinspiegel senken, wobei die bemerkenswertesten Vorteile aus der Ernährung und dem Gewichtsverlust resultieren. Diätetische Strategien zur Verbesserung des Cholesterins umfassen die Reduzierung der Cholesterinaufnahme auf <200 mg täglich und die Reduzierung der Gesamtfettaufnahme auf <20 % der Gesamtkalorienaufnahme. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Aufnahme von löslichen Ballaststoffen, Phytosterinestern, Soja-Isoflavonen und Nüssen LDL-C in den meisten Fällen um 5-10 mg / dl reduziert.8 Körperliche Aktivität reduziert LDL-C nicht unabhängig vom Gewichtsverlust, sondern verbessert nachweislich die kardiovaskuläre Gesundheit durch andere Mechanismen und ist ein Eckpfeiler der Gewichtsabnahme. Insgesamt kann LDL-C durch Gewichtsverlust, Verringerung der Cholesterin- und Fettaufnahme in der Nahrung um etwa 10-15% gesenkt werden.9
Statine
Statine sind der Eckpfeiler der Behandlung erhöhter LDL-C-Spiegel und das am häufigsten verschriebene pharmakologische Mittel zur Senkung von LDL-C. Statinmedikamente hemmen die Hydroxymethylglutaryl-CoA-Reduktase, das geschwindigkeitsbegrenzende Enzym bei der Produktion von Cholesterin, was zu einer Verringerung des intrahepatischen Cholesterins, einer Hochregulierung der Leber-LDL-Rezeptoren und einer verstärkten Leber-LDL-Aufnahme führt, wodurch das Serum-LDL gesenkt wird. In vielen Studien wurde die Wirksamkeit von Statinen bei der primären und sekundären Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen untersucht (Tabelle 1).10-21 Eine Meta-Analyse von Statin-Studien zur Primärprävention bei Niedrigrisikopatienten mit LDL-C-Ausgangswerten von 100-160 mg / dl ergab, dass bei Verwendung von Statinen eine LDL-C-Reduktion von 39 mg / dL mit einer relativen Risikoreduktion von 38% verbunden war nicht tödlicher MI, koronare Revaskularisation, Schlaganfall oder Koronartod sowie eine relative Risikoreduktion von 10% bei der Gesamtmortalität.21 Darüber hinaus wurde gezeigt, dass hochintensive Statintherapien, definiert als solche, die mit einer LDL-C-Reduktion von ≥ 50 % assoziiert sind, mit einer weiteren Reduktion von LDL-C und einer Erhöhung der relativen Risikoreduktion von nicht tödlichem MI, koronarer Revaskularisation, Schlaganfall oder Koronartod um etwa 15 % verbunden sind.21
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Patienten mit Diabetes mellitus haben ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Vergleich zu Patienten ohne Diabetes mellitus; insbesondere Diabetes mellitus in Abwesenheit eines früheren MI deutet auf ein ähnliches Risiko für koronare Herzerkrankungen hin wie ein früherer MI ohne Diabetes mellitus.22-24 Darüber hinaus erfahren Patienten mit Diabetes mellitus eine Verringerung der kardiovaskulären Ereignisse mit Statintherapie ähnlich wie bei Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit ohne Diabetes.10,12 Aus diesen Gründen wird Diabetes mellitus in Bezug auf das kardiovaskuläre Risiko und die Richtlinien für die Statintherapie als gleichwertig mit der koronaren Herzkrankheit angesehen, wie nachstehend erörtert.
Trotz der gut dokumentierten Vorteile von Statinen wird die Therapietreue der Patienten häufig durch Nebenwirkungen in Frage gestellt. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung von Statinen ist Myalgie; Die Inzidenz von Myalgien, die Statinen zugeschrieben werden, wird jedoch aufgrund früherer Beobachtungsdaten häufig überschätzt, und placebokontrollierte Studien haben in Statin- und Placebogruppen nahezu identische Myalgieraten gezeigt.25-28 Schwerwiegendere Wirkungen wie Rhabdomyolyse treten mit einer Inzidenz von etwa 0,04% weitaus seltener auf.29 Reversible Transaminitis tritt in etwa 0.4 % der Patienten.29 Wichtig ist auch, dass das Risiko für neu auftretenden Diabetes im Zusammenhang mit Statinen geringfügig und dosisabhängig steigt.30 Das Risiko scheint ungefähr 9 % zu betragen und steigt mit höheren Dosen.31
Nicht-Statin-Therapien
Zusätzlich zu Statinen gibt es mehrere andere pharmakologische Therapien, die zur Behandlung von Dyslipidämie untersucht wurden. Cholestyramin, ein Gallensäure-Sequestriermittel, war das erste untersuchte Medikament, das die Fähigkeit zeigte, den LDL-C-Spiegel signifikant zu senken, mit einer LDL-C-Reduktion von etwa 12% und einer relativen Risikoreduktion von 19% bei MI oder kardiovaskulärem Tod im Vergleich zu Placebo.32 Aufgrund der nachteiligen Auswirkungen von Verstopfung und Magen-Darm-Störungen ist Cholestyramin Personen mit Statin-Intoleranz oder unzureichendem Ansprechen auf die medikamentöse Therapie vorbehalten. Der potenzielle additive Nutzen der Verringerung von LDL-C und kardiovaskulären Ereignissen bei gleichzeitiger Anwendung von Statinen und Cholestyramin wurde nicht prospektiv untersucht.
Niacin (Nikotinsäure) senkt den LDL-C-Spiegel, indem es die Leberproduktion von Lipoproteincholesterin mit sehr niedriger Dichte (VLDL-C) hemmt und den Lipoproteincholesterin mit hoher Dichte (HDL-C) erhöht, indem es die Clearance und den Transfer von Lipiden zu VLDL-C verringert. Vor der Verwendung von Statinen wurde Niacin gegen Placebo untersucht und erwies sich als wirksam bei der Senkung des Gesamtcholesterins und der Verringerung der Inzidenz von nicht tödlichem MI und möglicherweise Mortalität.33 Trotzdem fanden klinische Studien, in denen die Zugabe von Niacin zur Statintherapie bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen untersucht wurde, keinen zusätzlichen klinischen Nutzen, sondern eine Zunahme unerwünschter Ereignisse.34,35
Ezetimib reduziert die Aufnahme von Cholesterin über die Nahrung und die Galle, indem es das Niemann-Pick C1-Like 1-Protein im Darm und in der Leber hemmt und dadurch den Gesamtcholesterin- und LDL-C-Spiegel senkt. Frühe Studien, in denen Ezetimib mit Placebo in Abwesenheit von Statinen verglichen wurde, ergaben, dass Ezetimib LDL-C um etwa 15-20% reduziert.36,37 Eine kürzlich durchgeführte große klinische Studie, in der die Zugabe von Ezetimib zu Statinen bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom untersucht wurde, ergab nach 7 Jahren eine Verringerung des LDL-C-Spiegels um etwa 24% und eine Verringerung des relativen Risikos für kardiovaskulären Tod, schwere Koronarereignisse oder nicht tödlichen Schlaganfall um 6,4 %.38
PCSK9-Inhibitoren
Die Proproteinkonvertase Subtilisin /Kexin Typ 9 (PCSK9) stand im Mittelpunkt neuerer Forschungen zur Reduktion von LDL-C. PCSK9 wirkt durch Abbau von LDL-Rezeptoren, wodurch die hepatische Aufnahme von LDL reduziert wird.39 Die Hemmung von PCSK9 führt zu einem verminderten Abbau des LDL-Rezeptors, einer erhöhten Leberaufnahme von LDL und niedrigeren Serum-LDL-Spiegeln.40 Studien haben gezeigt, dass Funktionsverlustmutationen von PCSK9 mit niedrigeren LDL-C-Spiegeln und einer Verringerung des kardiovaskulären Risikos verbunden sind.39 Darüber hinaus scheint PCSK9 Entzündungen und endotheliale Dysfunktionen zu fördern, was zu einer beschleunigten Atherosklerose führt, was darauf hindeutet, dass die PCSK9-Hemmung die kardiovaskulären Ergebnisse durch andere Mechanismen als die LDL-C-Reduktion allein verbessern kann.41
Die Ergebnisse aus Studien mit zwei PCSK9-Inhibitoren wurden kürzlich veröffentlicht. In einer placebokontrollierten Studie mit Alirocumab bei Hochrisikopatienten unter Statintherapie wurde festgestellt, dass die LDL-C-Spiegel signifikant um 62 % gesenkt wurden, wobei die kardiovaskulären Hauptereignisse um 48% reduziert wurden.42,43 Evolocumab wurde auch gegen Placebo untersucht und zeigte ähnliche Ergebnisse; Es gab eine 61 % ige Reduktion von LDL-C und 53 % ige Reduktion von schweren kardiovaskulären Ereignissen.44,45 Weitere große, multizentrische klinische Studien zur Evaluierung von Alirocumab und Evolocumab sind im Gange.42,46 Beide PCSK9-Inhibitoren wurden im Vergleich zu Placebo mit einer ähnlichen Gesamtrate unerwünschter Ereignisse in Verbindung gebracht.47 Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat sowohl PCSK9-Hemmer als Ergänzung zur Diät als auch eine maximal verträgliche Statintherapie bei Erwachsenen mit atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder familiärer Hypercholesterinämie zugelassen, die eine zusätzliche LDL-C-Senkung erfordern.
Neuartige Wirkstoffe
Neben PSCK9-Inhibitoren werden derzeit mehrere weitere neuartige Therapien zur LDL-Reduktion untersucht. Eine pharmakologische Therapie zielt auf das Cholesterylester-Transferprotein (CETP) ab, das normalerweise den Transfer von Cholesterylestern und Triglyceriden von HDL zu Lipoproteinen erleichtert. Es wurde gezeigt, dass die CETP-Hemmung zu einem Anstieg des HDL und einer Abnahme des LDL-C- und Lipoprotein (a) -Spiegels führt.8 Frühe Studien mit CETP-Inhibitoren haben keinen klinischen Nutzen gezeigt, während eine Studie mit dem CETP-Inhibitor Anacetrapib derzeit läuft.48
Hauptrichtlinien
Richtlinien für das Management von Dyslipidämie wurden von mehreren verschiedenen nationalen und internationalen medizinischen Gesellschaften veröffentlicht, darunter gemeinsame Richtlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) und der Europäischen Atherosklerose-Gesellschaft (EAS) sowie des American College of Cardiology (ACC) und der American Heart Association (AHA) (Abbildung 1).49 Die europäischen Leitlinien unterteilen die Patienten nach Risikofaktoren in vier Kategorien und verwenden eine systemische Schätzung des koronaren Risikos (SCORE) nach 10 Jahren, um LDL-C-Ziele für die Einleitung einer pharmakologischen Therapie festzulegen. Bei Niedrigrisikopatienten mit einem SCORE <1 % beträgt das empfohlene LDL-C-Ziel <100 mg/ dl, eine pharmakologische Therapie wird jedoch nur empfohlen, wenn LDL-C bleibt >190 mg/ dL trotz Lifestyle-Interventionen. Patienten mit mittlerem Risiko sind definiert als Patienten mit einem SCORE von 1-5 %, und bei diesen Patienten sollte eine pharmakologische Therapie in Betracht gezogen werden, wenn LDL-C >100 mg/dL trotz Änderung des Lebensstils beträgt. Hochrisikopatienten sind Patienten mit einem SCORE von 5-10% oder Patienten mit bestimmten signifikanten Risikofaktoren wie familiärer Hypercholesterinämie oder schwerer Hypertonie. Bei diesen Patienten empfehlen die Leitlinien, die pharmakologische Therapie für alle Patienten mit LDL-C >100 mg/ dL und in Betracht zu ziehen pharmakologische Therapie bei Patienten mit LDL-C <100 mg/dL. Patienten mit sehr hohem Risiko sind definiert als Patienten mit dokumentierten Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Typ-2-Diabetes mellitus, Typ-1-Diabetes mellitus mit Endorganschäden, mittelschwerer bis schwerer chronischer Nierenerkrankung oder einem SCORE >10 %. Bei diesen Patienten wird zusätzlich zur Änderung des Lebensstils eine pharmakologische Therapie für alle Patienten mit LDL-C >70 mg / dL empfohlen und sollte auch für Patienten mit LDL-C unter diesem Wert in Betracht gezogen werden.
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Die ACC / AHA-Richtlinien wurden zuletzt 2013 aktualisiert, mit einigen bemerkenswerten Unterschieden im Vergleich zu ihrer vorherigen Iteration und zu den ESC / EAS-Richtlinien von 2011.50 Diese Leitlinien konzentrieren sich auf einen Ansatz mit fester Dosis zur cholesterinsenkenden Behandlung, bei dem die Statintherapie nicht mehr titriert wird, um LDL-Ziele zu erreichen. Dieses Update führte auch eine neue gepoolte Kohortengleichung ein, die Alter, Geschlecht, Rauchen, Blutdruck, Gesamtcholesterin, Nierenfunktion und das Vorhandensein oder Fehlen von Diabetes, linksventrikulärer Hypertrophie und vorherigem MI oder Schlaganfall bei der Berechnung eines geschätzten Risikos für die Entwicklung einer atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung (ASCVD) nach 10 Jahren. Die Leitlinien empfehlen eine festdosierte, hochintensive Statintherapie, die zu einer >50% igen Reduktion des LDL-C für drei große Patientengruppen führt: 1) dokumentierte ASCVD im Alter zwischen 21 und 75 Jahren; 2) LDL-C > 190 mg / dL und Alter ≥21 Jahre; und 3) LDL-C 70-189 mg / dL, Alter ≥ 40-75 Jahre, Diabetes mellitus und 10-jähriges ASCVD-Risiko ≥7,5 %. Eine mäßig intensive Statintherapie mit einer 30-50 % igen Reduktion von LDL-C wird für folgende Patientengruppen empfohlen: 1) dokumentierte ASCVD und Alter >75 Jahre; 2) LDL-C 70-189 mg / dL, Alter 40-75 Jahre, Diabetes mellitus und 10-jähriges ASCVD-Risiko <7,5%; und 3) LDL-C 70-189 mg / dL, Alter 40-75 Jahre und 10-jähriges ASCVD-Risiko ≥7,5 %. Ähnlich wie die ESC / EAS-Richtlinien empfiehlt die ACC / AHA Strategien zur Änderung des Lebensstils für alle Patienten und selektive Verwendung von Nicht-Statin-pharmakologischen Therapien als Ergänzung zur Statintherapie.Die aktualisierten ACC / AHA-Richtlinien von 2013 enthielten zwei wesentliche Änderungen gegenüber den vorherigen Iterationen. Die erste ist die Aufgabe der zuvor empfohlenen Strategie zur Titrierung der Statindosierung, um LDL-C-Ziele zu erreichen. Die Dyslipidämie-Therapie, die auf den Risikoprofilen der Patienten mit Statinen mit fester, hoher oder mittlerer Intensität basiert, stimmt mit der Mehrzahl der klinischen Studien überein, in denen die Wirksamkeit der Statintherapie unter Verwendung fester Dosen getestet wurde. Ein potenzieller Hauptvorteil dieser Strategie ist die Vermeidung von Statin-Unterdosierung und Unterbehandlung von LDL-C, die eher auftreten können, wenn Kliniker ermutigt werden, die Statin-Dosierung zu reduzieren, wenn und wenn ein Ziel-LDL-C erreicht wird.51 Die ACC / AHA-Leitlinien empfehlen nun auch eine weniger häufige routinemäßige LDL-C-Überwachung, was jedoch zu größeren Schwierigkeiten bei der Ermittlung des Adhärenzerfolgs führen kann und ein höheres Maß an Unsicherheit darüber hinterlässt, ob und wann Nicht-Statin-Therapien zur Verbesserung der LDL-C-Reduktion hinzugefügt werden sollten.52 Die zweite bemerkenswerte Änderung ist die Einführung der neuen gepoolten Kohortengleichung zur Schätzung des 10-jährigen ASCVD-Risikos. Dieser Risikoschätzer bietet eine niedrigere Schwelle für den Beginn der Therapie zur Primärprävention im Vergleich zu den vorherigen Richtlinien. Die 7.5 % 10-Jahres-Schwelle für die Therapie, die eine Empfehlung für ein festdosiertes Statin mittlerer Intensität bei Patienten im Alter von 40-75 Jahren mit LDL-C von 70-189 mg / dl enthält, entspricht einem europäischen SCORE von 2,5 %, bei dem eine medikamentöse Therapie in Betracht gezogen werden kann LDL-C >100 mg / dL, ist aber nicht unbedingt zu empfehlen.53
Dieser Paradigmenwechsel im Ansatz der Primärprävention und der Empfehlung, eine deutlich größere Anzahl von Patienten zu behandeln, hat viel Publizität und Kritik hervorgerufen. Einige neuere Studien haben gezeigt, dass diese Strategie eine kostengünstige Methode zur Verbesserung der Gesundheit der Bevölkerung ist.53-56 Eine Studie bewertete die European Prospective Investigation of Cancer (EPIC)-Norfolk Population, um die Auswirkungen der ACC / AHA-Richtlinien auf die Gesundheit der Bevölkerung zu bewerten.53 Die Autoren stellten fest, dass die neuen ACC / AHA-Richtlinien dazu führen würden, dass bis zu 65 % mehr Personen zur Primärprävention mit Statinen behandelt werden und die Inzidenz von ASCVD über 10 Jahre leicht überschätzen würde (Abbildung 2). Die Autoren fanden keinen signifikanten Nutzen der ACC / AHA-gepoolten Kohortengleichung gegenüber dem SCORE in der EPICNorfolk-Population.Insgesamt empfehlen die ACC / AHA-Richtlinien die Behandlung einer erhöhten Anzahl von Personen zur Primärprävention und empfehlen die Behandlung aller Patienten mit höheren Statindosen, während die ESC / EAS-Richtlinien einen weniger konservativen Ansatz zur Primärprävention verfolgen und generell niedrigere Statindosen empfehlen, die auf LDL-C-Spiegel titriert sind. Der ACC / AHA-Risikorechner wurde nicht prospektiv ausgewertet und scheint das kardiovaskuläre Risiko zu überschätzen, insbesondere in einigen ethnischen Bevölkerungsgruppen.
Unser Ansatz zur Patientenauswahl
Angesichts der großen Unterschiede zwischen den AHA / ACC- und ESC / EAS-Richtlinien stehen Kliniker heute vor Herausforderungen bei der Auswahl geeigneter Personen zur Behandlung mit Statinen zur Primärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Verabschiedung der AHA / ACC-Richtlinien wird zu einem signifikanten Anstieg der Anzahl der behandelten Personen führen und den durchschnittlichen LDL-C-Spiegel signifikant senken. Die langfristigen Kosten dieses Ansatzes sind derzeit jedoch nicht bekannt. Angesichts der Belastung durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen und des enormen Erfolgs bei der Verringerung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität in den letzten Jahrzehnten Mit LDL-senkenden Therapien ziehen wir eine risikobasierte Bewertung der Patienten in Betracht, einschließlich der grundlegenden Grundlage der AHA / ACC-Richtlinien von 2013, und eine individualisierte patientenbasierte Diskussion über die Therapie. Wir betrachten diese Richtlinien als Rahmen für die Berücksichtigung der Therapie, identifizieren Patienten, bei denen eine frühere Einleitung der Statintherapie von Vorteil sein kann, und identifizieren diejenigen, die von höheren Dosen von Statinen profitieren können, wie Hochrisiko-Diabetiker. Bei Patienten ohne bekannten Diabetes mellitus oder ASCVD, die grenzwertige 10-Jahres-Risikowerte aufweisen, die eine Therapie rechtfertigen würden, bevorzugen wir jedoch eine umfassende Risiko- und Nutzendiskussion, um eine gemeinsame Entscheidung über die Langzeittherapie zu treffen, unter Berücksichtigung der Präferenzen und Werte der Patienten, um die Compliance und den potenziellen Nutzen einer lipidsenkenden Therapie sicherzustellen.
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Fazit
Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind nach wie vor die häufigste Ursache für Morbidität und Mortalität in den USA und weltweit, wobei die Behandlung von Dyslipidämie das wirksamste modifizierbare Ziel zur Verbesserung der kardiovaskulären Ergebnisse ist. Statine sind der Eckpfeiler der LDLC-senkenden Therapie, während PCSK-9-Inhibitoren jetzt zusätzlich zur maximal verträglichen Statintherapie bei der Behandlung von Erwachsenen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder klinischer atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung zur Verfügung stehen, die eine zusätzliche Senkung von LDL-C erfordern. Die jüngste Aktualisierung der ACC / AHA-Richtlinien empfiehlt, eine größere Anzahl von Patienten zur Primärprävention zu behandeln und eine prozentuale LDL-Reduktion anstelle spezifischer LDL-Spiegel zu erreichen. Die Genauigkeit des neuen ACC / AHA-Risikorechners und die langfristigen Kosten dieses Ansatzes sind derzeit nicht bekannt. In Zukunft wird es hilfreich sein, die Genauigkeit der gepoolten Kohortengleichung bei der Vorhersage des kardiovaskulären Risikos prospektiv zu validieren und die Ergebnisse über verschiedene ethnische und geografische Populationen hinweg zu testen. Im Moment dienen diese neuen Richtlinien als Rahmen, innerhalb dessen Patienten bewertet werden können, während individuelle Behandlungsentscheidungen immer einen individualisierten patientenzentrierten Ansatz beinhalten sollten, unter Berücksichtigung individueller Risiken, Vorteile und Werte bei der Auswahl der am besten geeigneten Behandlungsstrategie.