Ein neuer Blick auf gemischte Dyslipidämie

Patienten mit gemischter Dyslipidämie haben ein hohes Risiko für koronare Herzkrankheiten (KHK). Insbesondere die diabetische Dyslipidämie, die durch die Trias eines hohen Triglyceridspiegels, eines niedrigen HDL-Cholesterins (High Density Lipoprotein) und einer Fülle atherogener kleiner, dichter LDL-Partikel (Low Density Lipoprotein) gekennzeichnet ist, birgt ein hohes Risiko für KHK-Ereignisse. Das National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III identifizierte Diabetes als KHK-Risikoäquivalent, das aggressive Strategien zur Risikominderung erfordert.1 Obwohl Statine der erste Schritt bei der Behandlung von diabetischer Dyslipidämie sind, bleiben diese Patienten trotz Statintherapie einem hohen Risiko ausgesetzt, vermutlich aufgrund des erhöhten Triglyceridspiegels und des niedrigen HDL-Spiegels, die nicht ausreichend mit Statinen behandelt werden.

Bitte lesen Sie die folgende Fallstudie eines 62-jährigen Mannes mit Typ-2-Diabetes für 5 Jahre und die entsprechenden Fragen:

Ein 62-jähriger Mann mit Typ-2-Diabetes für 5 Jahre stellt sich für eine neue Patientenuntersuchung vor. Er hat eine Geschichte von Angina pectoris. Er ist Ex-Raucher, sein Body-Mass-Index beträgt 28.6 kg / m2 und sein Taillenumfang beträgt 40 Zoll. Seine aktuellen Medikamente sind Glipizid (10 mg / Tag) und Metformin (1.000 mg zweimal täglich) zur Behandlung seines Diabetes, die Kombination von Lisinopril / Hydrochlorothiazid (20 mg / 12,5 mg) zur Behandlung seines Bluthochdrucks, Simvastatin (40 mg / Tag) und Aspirin (325 mg / Tag). Bei diesem Regime beträgt sein LDL-Cholesterin 69 mg / dl, sein HDL-Cholesterin 38 mg / dl und sein Triglyceridspiegel 330 mg / dl. Er hat 1+ Protein bei der Urinanalyse. Sein Blutzuckerspiegel liegt bei 160 mg / dl und sein HbA1c bei 7,3%. Er hat ein normales Schilddrüsen-stimulierendes Hormon.

Wie hoch ist das Risiko dieses Mannes für ein kardiovaskuläres Ereignis in den nächsten 5 Jahren:

• 0% bis 5%
• 5% bis 10%
• 10% bis 20%
• 20% bis 30%
• >30%

Laut der Heart Protection-Studie hatten Patienten mit Diabetes und arterieller Verschlusskrankheit, die randomisiert Simvastatin erhielten, eine 5-Jahres-Ereignisrate von 31%. 2 Obwohl der Patient in der Fallstudie mit evidenzbasierten Therapien behandelt wird, verdient sein Restrisiko einer Intensivierung seiner Therapie.

In welchen der folgenden Endpunktstudien wurden Patienten mit Triglyceridspiegeln >200 mg/dl eingeschlossen:

• Fenofibrat-Intervention und Ereignissenkung bei Diabetes (FELD)
• Helsinki Heart Study
• Behandlung neuer Ziele (TNT)
• Inkrementelle Abnahme der klinischen Endpunkte durch aggressive Lipidsenkung (IDEAL)
• >Veterans Affairs-HDL Intervention Trial (VA-HIT)
• Keine der oben genannten

Keine dieser Studien basierte auf einer Erhöhung der Triglyceridwerte. In der Feldstudie benötigten die Patienten einen Triglyceridspiegel >1 mmol/ l (>89 mg/ dl), der nicht als erhöht angesehen wurde.3 Das Fehlen klinischer Studien, die speziell zum Testen von Hypothesen bei Patienten mit Hypertriglyceridämie entwickelt wurden, ist für Kliniker, die evidenzbasierte Medizin praktizieren, enttäuschend.

Welche der folgenden Optionen würden Sie als erste Wahl für das Regime dieses Patienten betrachten:

• Colesevelam
• Ezetimib
• Fenofibrat
• Pioglitazon
• Niacin
• Omega-3-Fettsäuren
• Keine der oben genannten

Obwohl Colesevelam die Glukosekontrolle verbessert und bei diesem Patienten mit Diabetes von Vorteil wäre, erhöht es auch den Triglyceridspiegel, was sich nachteilig auf diese patient mit einem Triglyceridspiegel von 330 mg / dl.

Zwei KHK-Präventionsstudien mit Fibraten haben ihre Wirksamkeit in Subgruppenanalysen von Patienten mit Diabetes bewertet. Studien zur Fibrattherapie, die Untergruppen von Patienten mit Diabetes umfassten, waren die Helsinki Heart Study zur Primärprävention und die VA-HIT-Studie zur Sekundärprävention.4,5

Nur 135 Patienten mit Diabetes wurden in die Helsinki Heart Study aufgenommen, und die Zuordnung zur aktiven Behandlung mit Gemfibrozil war mit einer Verringerung der Inzidenz von KHK um 68% im Vergleich zu Placebo in dieser Untergruppe verbunden, eine Verringerung, die aufgrund der geringen Leistung keine statistische Signifikanz erreichte. VA-HIT eingeschrieben 627 Patienten mit Diabetes, und diese Untergruppe hatte eine statistisch signifikante 24% ige Reduktion der KHK-Ereignisse mit Randomisierung zu Gemfibrozil vs. Placebo. In VA-HIT betrug das mittlere LDL-Cholesterin zu Studienbeginn nur 112 mg / dl, das mittlere HDL-Cholesterin zu Studienbeginn 32 mg / dl und die mittleren Triglyceridspiegel zu Studienbeginn 160 mg / dl.

Die Interpretation des Feldes ist komplex.3 Es erreichte seinen primären Endpunkt nicht – eine signifikante Reduktion des KHK-Todes und des nicht tödlichen Myokardinfarkts (MI) mit Randomisierung auf Fenofibrat vs. Placebo. Die relative Risikoreduktion auf den primären Endpunkt mit aktiver Therapie betrug 11% (P =.16), ohne Nutzen von Fenofibrat auf KHK-Tod, aber eine signifikante (P =.01) 24% ige Reduktion des nicht tödlichen MI. Die Schwierigkeit bei der Interpretation dieser Studie liegt in der großen Anzahl von Patienten, die während der Studie eine Statintherapie eingeleitet haben. Die Interpretation der Ergebnisse wäre möglicherweise einfacher gewesen, wenn alle Patienten zu Studienbeginn ein Statin eingenommen hätten. Dennoch zeigte die Subgruppenanalyse keine Wirkung von Fenofibrat auf die Sekundärprävention von KHK (Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte im FELD hatten keine besseren Ergebnisse, wenn sie randomisiert wurden Fenofibrat), und der Patient in der Fallstudie hat arterielle Erkrankung. Daher unterstützen die Daten nicht die Verwendung eines Fibrats im Fall Patienten.

Eine Studie zur lipidmodifizierenden Kombinationstherapie, the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)6, ist im Gange. ACCORD versucht, den Grad der Therapieintensität, einschließlich Glukosekontrolle, Blutdruckkontrolle und Lipidmodifikation, gleichzeitig auf die Inzidenz schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse bei etwa 10.000 Patienten mit Typ-2-Diabetes zu untersuchen. In ACCORD wird die Zugabe von Fenofibrat zu Simvastatin zu Studienbeginn untersucht.

Eine Post-hoc-Analyse des Koronararzneimittelprojekts zeigt eine günstige Wirkung der Monotherapie mit hochdosiertem Niacin (3 g/ Tag) auf die Inzidenz von nicht tödlichem MI im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit erhöhten Nüchternplasmaglukosespiegeln.7

Die Atherothrombose-Arzneimittelintervention für das metabolische Syndrom mit niedrigem HDL / hohen Triglyceriden und deren Auswirkungen auf die globalen Gesundheitsergebnisse (AIM HIGH) ist eine laufende Studie, in der ungefähr 3.000 statin-naïve Männer und Frauen im Alter von 45 Jahren oder älter mit KHK oder einem KHK-Risikoäquivalent randomisiert werden 40 mg / Tag Simvastatin allein oder plus 2.000 mg / Tag Niacin Extended Release. In beiden Gruppen kann Simvastatin auf 80 mg / Tag titriert werden, wenn das LDL-Cholesterin nach 4 Wochen >80 mg / dl beträgt. Um sich für die Aufnahme zu qualifizieren, müssen Männer ein HDL-Grundcholesterin < 40 mg / dl und Frauen ein HDL-Grundcholesterin von <50 mg / dl haben, und der Triglyceridspiegel zu Studienbeginn muss zwischen 150 mg / dl und 400 mg / dl liegen. Das primäre Ergebnis ist die Zeit bis zu einem ersten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignis.

In der prospektiven klinischen Pioglitazon-Studie zu makrovaskulären Ereignissen (PROactive) verursachte Pioglitazon, ein Agonist des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Gamma, eine signifikante Reduktion der Triglyceridspiegel (P<.0001), ein signifikanter Anstieg des HDL-Cholesterinspiegels (P<.0001) und eine signifikante Reduktion des LDL-Cholesterin/HDL-Cholesterin-Verhältnisses (P<.0001) im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Typ-2-Diabetes.8 Pioglitazon konnte die Inzidenz eines Komposits von vaskulären Ereignissen, die den primären Endpunkt darstellten, nicht signifikant reduzieren, war jedoch mit einer signifikanten Reduktion des kombinierten Risikos für Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall um 16% verbunden (P =.027). Bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt wurden, kam es zu einer Reduktion um 28% (P =.045) in der Inzidenz eines zweiten MI und einer 37% igen Reduktion (P =.035) beim Auftreten eines akuten Koronarsyndroms.

Die GISSI-Prevenzione-Studie wurde an 11.324 Post-MI-Patienten durchgeführt, denen randomisiert Omega-3-Fettsäuren, 1 g / Tag (800 mg bis 882 mg EPA / DHA-Ethylester), Vitamin E, 300 mg / Tag, beides oder keines für 3,5 Jahre zugewiesen wurden.9 Die Dosierung war nicht ausreichend hoch, um die Triglyceridspiegel günstig zu verändern. Ziel der Studie war es stattdessen, die biologischen Wirkungen von Omega-3-Fettsäuren zu beobachten. Der primäre kombinierte Wirksamkeitsendpunkt war die Inzidenz von Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt und Schlaganfall.

Omega-3-Fettsäuren waren mit einer signifikanten (P<.01) Verringerung der Gesamtmortalität, die bereits nach 90 Tagen offensichtlich war. Es wird angenommen, dass diese Verringerung der Mortalität auf eine signifikante (P< .001) reduktion des plötzlichen Herztodes.10 Vitamin E hatte keinen Einfluss auf irgendeinen Endpunkt. Die Japan Eicosapentaensäure (EPA) Lipid Intervention Study (JELIS) ist die erste groß angelegte, prospektive, randomisierte Studie zur Kombination von Statinen und Omega-3-Fettsäuretherapie, um festzustellen, ob die kombinierte Behandlung zusätzliche klinische Vorteile bei der Prävention schwerer koronarer Ereignisse bieten würde.11

In dieser offenen Studie mit 18.645 Patienten mit Hypercholesterinämie wurden 9.326 zusätzlich zur Statintherapie EPA (1.800 mg / Tag) und 9.319 der Statintherapie allein zugewiesen. Die Statintherapie bestand aus 10 mg / Tag Prava Statin oder 5 mg / Tag Simvastatin. Der primäre Endpunkt war die Inzidenz schwerer koronarer Ereignisse (definiert als plötzlicher Herztod, tödlicher oder nicht tödlicher MI, instabile Angina pectoris und Koronararterien-Bypass-Transplantat / perkutane Koronarintervention) nach durchschnittlich 4,6 Jahren.

Der primäre Endpunkt wurde bei 2,8% der mit EPA plus Statin behandelten Patienten im Vergleich zu 3,5% der mit einem Statin allein behandelten Patienten erreicht, was zu einer Reduktion um 19% führte (P =.011). Diese Reduktion des primären Endpunkts war unabhängig von der Reduktion des Gesamtcholesterins und des LDL-Cholesterins.

Schlussfolgerung

Patienten mit gemischter Dyslipidämie haben auch nach Statintherapie ein hohes Restrisiko für KHK-Ereignisse. Obwohl Statinen mehrere Therapien hinzugefügt werden können, um Dyslipidämie weiter zu behandeln, fehlen den Ergebnisdaten Informationen über die Verwendung der meisten dieser Mittel mit einem Statin.

Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass Fibrate, Niacin und Omega-3-Fettsäuren das kardiovaskuläre Risiko verringern. Keine abgeschlossenen Studien haben die Zugabe dieser Mittel zu Statinen bei Patienten mit gemischter Hyperlipidämie untersucht. Expertengremium zur Erkennung, Bewertung und Behandlung von hohem Cholesterinspiegel im Blut bei Erwachsenen: Zusammenfassung des dritten Berichts des National Cholesterol Education Panel zur Erkennung, Bewertung und Behandlung von hohem Cholesterinspiegel im Blut bei Erwachsenen (Adult Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486–2497.