Enterobacter-Infektionen Behandlung & Management
Antimikrobielle Therapie ist in nahezu allen Enterobacter-Infektionen angezeigt. Zu den Überlegungen für die empirische Therapie gehören eine Bewertung der potenziellen Antibiotikaresistenz, der Infektionsstelle, der erwarteten erreichbaren Gewebekonzentrationen von Antibiotika und der vorhergesagten Nebenwirkungen von Antibiotika.
Mit wenigen Ausnahmen umfassen die Hauptklassen von Antibiotika, die zur Behandlung von Infektionen mit dem E Cloacae-Komplex verwendet werden, die Beta-Lactame, Carbapeneme, die Fluorchinolone, die Aminoglykoside und TMP-SMZ. Da die meisten Enterobacter-Arten entweder sehr resistent gegen viele Wirkstoffe sind oder während der antimikrobiellen Therapie Resistenzen entwickeln können, ist die Auswahl geeigneter antimikrobieller Wirkstoffe kompliziert. Die Konsultation von Experten für Infektionskrankheiten und Mikrobiologie ist in der Regel angezeigt. Im Jahr 2006 veröffentlichte Paterson eine gute Übersicht über die Resistenz verschiedener Enterobacteriaceae. Ritchie et al (2009) veröffentlichten eine gute Diskussion über Antibiotika-Entscheidungen für Infektionen auf der Intensivstation.
Neuere Optionen umfassen Tigecyclin, Eravacyclin, Ceftazidim / Avibactam, Meropenem-Vaborbactam und Plazomicin. Ältere Optionen könnten die intravenöse Verabreichung von Polymyxin B oder Colistin umfassen, Medikamente, die selten verwendet werden, auch in großen medizinischen Zentren, und für die Standard-Suszeptibilitätskriterien nicht verfügbar sind.
Beta-Lactame
Mit seltenen Ausnahmen sind E Cloacae-Komplexspezies resistent gegen die Engspektrum-Penicilline, die traditionell eine gute Aktivität gegen andere Enterobacteriaceae wie E coli (z. B. Ampicillin, Amoxicillin) und gegen Cephalosporine der ersten und zweiten Generation (z. B. Cefazolin, Cefuroxim) aufweisen. Sie sind auch in der Regel resistent gegen Cephamycine wie Cefoxitin. Die anfängliche Resistenz gegen Cephalosporine der dritten Generation (z. B. Ceftriaxon, Cefotaxim, Ceftazidim) und Penicilline mit erweitertem Spektrum (z. B. Ticarcillin, Azlocillin, Piperacillin) variiert, kann sich jedoch während der Behandlung entwickeln. Die Aktivität der Cephalosporine der vierten Generation (z. B. Cefepim) ist fair, und die Aktivität der Carbapeneme (z. B. Imipenem, Meropenem, Ertapenem, Doripenem) ist ausgezeichnet. Es wurde jedoch auch über Resistenzen gegen diese Mittel berichtet.
Die mit dem Akronym SERMOR-PROVENF bezeichneten Bakterien (SER = Serratia, MOR = Morganella, PROV = Providencia, EN = Enterobacter, F = freundii für Citrobacter freundii) weisen ähnliche, wenn auch nicht identische chromosomale Beta-Lactamase-Gene auf, die induzierbar sind. Bei Enterobacter wird die Expression des Gens AmpC unterdrückt, die Derepression kann jedoch durch Beta-Lactame induziert werden. Von diesen induzierbaren Bakterien können Mutanten mit konstitutiver Hyperproduktion von Beta-Lactamasen mit einer Rate zwischen 105 und 108 entstehen. Diese Mutanten sind sehr resistent gegen die meisten Beta-Lactam-Antibiotika und gelten als stabil dereprimiert.AmpC Beta-Lactamasen sind Cephalosporinasen aus der funktionellen Gruppe 1 und der molekularen Klasse C in der Bush-Jacoby-Medeiros-Klassifikation der Beta-Lactamasen. Sie werden nicht durch Beta-Lactamase-Inhibitoren (z. B. Clavulansäure, Tazobactam, Sulbactam) gehemmt. Ampicillin und Amoxicillin, Cephalosporine der ersten und zweiten Generation und Cephamycine sind starke AmpC-Beta-Lactamase-Induktoren. Sie werden auch schnell durch diese Beta-Lactamasen inaktiviert; daher ist die Resistenz in vitro leicht zu dokumentieren und kann in vivo schnell auftreten. Jacoby (2009) veröffentlichte eine gute Diskussion über die aufkommende Bedeutung von AmpC-Beta-Lactamasen.
Cephalosporine der dritten Generation und Penicilline mit erweitertem Spektrum sind, obwohl sie für AmpC-Beta-Lactamasen labil sind, schwache Induktoren. Resistenz wird in vitro nur mit Bakterien exprimiert, die sich in einem Zustand stabiler Derepression befinden (mutierte Hyperproduzenten von Beta-Lactamasen). Der Arzt muss jedoch verstehen, dass Organismen, die bei In-vitro-Tests als anfällig angesehen werden, während der Behandlung durch die folgende Abfolge von Ereignissen resistent werden können: (1) Induktion von AmpC-Beta-Lactamasen, (2) Mutation unter induzierten Stämmen, (3) Hyperproduktion von AmpC-Beta-Lactamasen durch Mutanten (stabile Derepression) und (4) Selektion der resistenten Mutanten (die Wildtyp-empfindlichen Organismen werden durch das Antibiotikum abgetötet).
Aus unbekannten Gründen sind Penicilline mit erweitertem Spektrum weniger selektiv als Cephalosporine der dritten Generation. Das In-Therapie-Resistenzphänomen ist bei Carboxy-, Ureido- (z. B. Piperacillin) oder Acylaminopenicillinen seltener. Dieses Phänomen wurde als Ursache für Behandlungsversagen bei Lungenentzündung und Bakteriämie gut dokumentiert.
Das Cephalosporin-Cefepim der vierten Generation ist relativ stabil gegenüber der Wirkung von AmpC-Beta-Lactamasen; Folglich behält es eine moderate Aktivität gegen die mutierten Stämme von Enterobacter bei und hyperproduziert AmpC-Beta-Lactamasen.
Ceftazidim-Avibactam wurde ursprünglich im Jahr 2015 für die Behandlung von komplizierten intraabdominalen Infektionen (cUTI) bei gleichzeitiger Gabe von Metronidazol und komplizierten Harnwegsinfektionen (cUTI) aufgrund empfindlicher Organismen einschließlich E Cloacae zugelassen. Es wurde anschließend für im Krankenhaus erworbene und beatmungsassoziierte Pneumonien zugelassen. Es wurde im März 2019 auch für die Behandlung von Kindern ab 3 Monaten mit cIAI (zusammen mit Metronidazol) und cUTI zugelassen. Dieses Antibiotikum hat sowohl in vitro als auch in vivo eine Aktivität gegen multiresistente E-Cloacae-Isolate gezeigt.
Ceftarolin, ein Cephalosporin der „fünften Generation“ mit Aktivität gegen S aureus und andere Staphylokokken, einschließlich Methicillin-resistenter Isolate, hat ein Aktivität und Resistenzpotential gegen E Cloacae-Komplexisolate ähnlich denen von Cephalosporinen der dritten Generation. Ceftolozan-Tazobactam zeigte eine zuverlässige Aktivität nur gegen Wildtyp-E-Cloacae-Komplex-Isolate, jedoch nicht gegen ESBL- oder AmpC-überproduzierende Stämme. Daher würde keines dieser Antibiotika als nützlich für die Behandlung schwerer Enterobacter-Infektionen angesehen.
Carbapeneme sind starke AmpC-Beta-Lactamase-Induktoren, aber sie bleiben gegenüber der Wirkung dieser Beta-Lactamasen sehr stabil. Infolgedessen kann keine Resistenz gegen Carbapeneme, weder in vitro noch in vivo, auf AmpC-Beta-Lactamasen zurückgeführt werden. Enterobacter-Arten können jedoch über andere Mechanismen Resistenzen gegen Carbapeneme entwickeln. Die Neu-Delhi-Metallo-Beta-Lactamase (NDM-1) hat Enterobacter-Arten auf der ganzen Welt betroffen.
Die Produktion von Extended-Spectrum-Beta-Lactamasen (ESBLs) wurde in Enterobacter dokumentiert. Normalerweise sind diese ESBLs TEM1-abgeleitete oder SHV1 -abgeleitete Enzyme, und sie wurden seit 1983 in Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca und E coli berichtet. Klassifizieren diese ESBLs in der Gruppe 2be und in der molekularen Klasse A in ihrer Beta-Lactamase-Klassifizierung. Die Lage dieser Enzyme auf Plasmiden begünstigt ihren Transfer zwischen Bakterien derselben und verschiedener Gattungen. Viele andere gramnegative Bazillen können auch solche resistenten Plasmide besitzen.
Bakterienproduzierende ESBLs sollten als resistent gegen alle Generationen von Cephalosporinen, alle Penicilline und gegen die Monobactame wie Aztreonam angesehen werden, selbst wenn die In-vitro-Empfindlichkeit im empfindlichen Bereich gemäß den CLSI-Haltepunkten liegt. In der Vergangenheit hat das CLSI Ärzte vor dem Fehlen einer guten Korrelation mit der Empfindlichkeit gewarnt, wenn seine Haltepunkte auf ESBL-produzierende Bakterien angewendet werden.
Das CLSI hat Richtlinien zur vermutlichen Identifizierung und zur Bestätigung der ESBL-Produktion durch Klebsiella und E coli veröffentlicht, Richtlinien, die häufig auf andere Enterobacteriaceae angewendet werden. Aus dem Vorstehenden kann geschlossen werden, dass ein Bakterium der Gattung Enterobacter, wenn es ESBL (s) produziert (mehr als 1 ESBL kann von denselben Bakterien produziert werden), dies zusätzlich zu den AmpC-Beta-Lactamasen tut, die immer vorhanden sind, entweder in Zuständen der Induzierbarkeit oder in Zuständen stabiler Derepression. Mit stabilen dereprimierten Mutanten wurden vom CLSI zusätzliche ESBL- und Carbapenemase-Nachweislabormethoden veröffentlicht.
Carbapeneme sind die zuverlässigsten Beta-Lactam-Medikamente zur Behandlung schwerer Enterobacter-Infektionen, und Cephalosporine der vierten Generation sind eine entfernte zweite Wahl. Die Assoziation eines Extended-Spectrum-Penicillins mit einem Beta-Lactamase-Inhibitor bleibt ein umstrittenes Thema für die Therapie von ESBL-produzierenden Organismen.
Resistenzen gegen Carbapeneme sind selten, wurden jedoch berichtet und gelten als aufkommende klinische Bedrohung durch Enterobacter-Arten sowie durch andere Enterobacteriaceae. Die Beta-Lactamasen, die zuerst an der Imipenem-Resistenz beteiligt waren, waren NMC-A und IMI-1, beide Carbapenemasen der molekularen Klasse A und der funktionellen Gruppe 2f, die durch Clavulansäure gehemmt werden und dann in der Lage sind, alle Beta-Lactame zu hydrolysieren, die nicht mit einem Beta-Lactamase-Inhibitor assoziiert sind.
Im August 2017 wurde Meropenem / Vaborbactam von der FDA für komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI) zugelassen, die durch Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE) verursacht werden. Der neuartige Carbapenem / Beta-Lactamase-Inhibitor Meropenem / Vaborbactam (Vabomere) adressiert spezifisch Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE) (z. B. E coli, K pneumoniae), indem er die Produktion von Enzymen hemmt, die Carbapenem-Antibiotika blockieren, eine der leistungsstärkeren Wirkstoffklassen im Antibiotika-Arsenal. Bakterien, die das K pneumoniae Carbapenemase (KPC) Enzym produzieren, sind für eine große Mehrheit der CRE-Infektionen in den Vereinigten Staaten verantwortlich.
Die Zulassung basierte auf Daten aus einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Doppel-Dummy-Studie der Phase 3, TANGO-I (n=550) bei Erwachsenen mit cUTI, einschließlich solcher mit Pyelonephritis. Der primäre Endpunkt war die allgemeine Heilung oder Verbesserung und das mikrobiologische Ergebnis der Eradikation (definiert als bakterieller Basispathogen reduziert auf < 104 KBE/ml). Die Daten zeigten etwa 98.4% der mit intravenösem Meropenem / Vaborbactam behandelten Patienten zeigten eine Heilung / Verbesserung der Symptome und ein negatives Urinkulturergebnis, verglichen mit 94, 3% der mit Piperacillin / Tazobactam behandelten Patienten. Etwa eine Woche nach der Behandlung hatten etwa 77% der mit Meropenem / Vaborbactam behandelten Patienten eine Symptomauflösung und ein negatives Urinkulturergebnis, verglichen mit 73% der mit Piperacillin / Tazobactam behandelten Patienten.
Eine Hyperproduktion (stabile Derepression) von AmpC-Beta-Lactamasen, die mit einer gewissen Abnahme der Permeabilität für die Carbapeneme einhergeht, kann ebenfalls eine Resistenz gegen diese Mittel verursachen. In vitro war eine niedrige Ertapenemresistenz nicht mit einer Resistenz gegen Imipenem oder Meropenem assoziiert, aber eine hohe Ertapenemresistenz sagte eine Resistenz gegen die anderen Carbapeneme voraus.
Metallo-Beta-Lactamasen verursachen Resistenzen in der gesamten Carbapenem-Klasse, sind übertragbar und wurden mit klinischen Ausbrüchen in Krankenhäusern weltweit in Verbindung gebracht. In einem gemeldeten Ausbruch von 17 Infektionsfällen (2 aufgrund von Enterobacter-Arten) zeigten molekulare Studien das Vorhandensein eines Gens, das zum bla (VIM-1) -Cluster gehört. Carbapenemasen vom KPC-Typ sind in New York City aufgetaucht. Die neue NDM-1-Carbapenemase hat sich bereits schnell in vielen Ländern verbreitet.
Aminoglykoside
Die Aminoglykosidresistenz ist relativ häufig und variiert stark zwischen den Zentren. Amikacin und das neue Aminoglykosid Plazomicin haben möglicherweise eine bessere Aktivität als Gentamicin oder Tobramycin, werden jedoch aufgrund des hohen Toxizitätspotentials normalerweise nicht an Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion verabreicht.
Chinolone und TMP-SMZ
Die Resistenz gegen Fluorchinolone wird immer häufiger und kann in einigen Teilen der Welt sehr hoch sein. Wenn die Empfindlichkeit gegenüber Fluorchinolonen nachgewiesen wird, hätten Ciprofloxacin und Levofloxacin eine etwas bessere Aktivität als Moxifloxacin.
Die Resistenz gegen TMP-SMZ ist häufiger und sollte nur ausgewählt werden, wenn der Empfindlichkeitsbericht aus dem Mikrobiologielabor vorliegt und andere Arzneimittel (z. B. Carbapeneme) nicht zur Therapie verfügbar sind.
Colistin und Polymyxin B
Diese Medikamente werden häufiger zur Behandlung schwerer Infektionen eingesetzt, die durch multiresistente Organismen verursacht werden, manchmal als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Antibiotika. Die klinische Erfahrung, einschließlich der Dokumentation der Erfolgsraten und der zurechenbaren Mortalität, erweitert sich. Die Heteroresistenz gegen Colistin wurde in einigen Enterobacter-Isolaten nachgewiesen, die von Intensivpatienten gesammelt wurden, und konnte am besten mit Mikrodilution der Brühe, Agarverdünnung oder E-Test-Methoden identifiziert werden. Polymyxin B war gegen Enterobacter-Arten nicht so aktiv wie gegen andere Enterobacteriaceae, zeigte jedoch eine MIC50 von weniger als oder gleich 1, wobei 83% der Enterobacter-Isolate als anfällig galten. Eine kürzlich durchgeführte In-vitro-Studie dokumentierte ein Colistin MIC90 von 2 mcg / ml oder weniger in mehr als 90% der Enterobacter-Isolate aus Kanada. Eine Studie von 89 Carbapenem-nonsusceptible Enterobacteriaceae Isolaten aus China zeigte, dass Polymyxin B viel aktiver als Tigecyclin war.
Tigecyclin und Eravacyclin
Obwohl Tigecyclin nicht speziell für Enterobacter-Pneumonien oder Blutkreislaufinfektionen indiziert ist, zeigte es eine ausgezeichnete In-vitro-Aktivität gegen diese gramnegativen Bazillen. In einer Laborstudie mit multiresistenten gramnegativen Bazillen hielt Tigecyclin eine niedrige MHK gegen alle Organismen aufrecht.
Eravacyclin ist ein neues Fluorcyclin-Antibiotikum in der Tetracyclin-Klasse. Es ist ähnlich wie Tigecyclin, aber mit erweiterter Aktivität. Es wurde 2018 von der FDA zur Behandlung von intraabdominalen Infektionen zugelassen, die durch empfindliche Organismen verursacht werden, einschließlich E Cloacae. Klinische Daten sind noch nicht umfangreich, wachsen aber. Weder Tigecyclin noch Eravacyclin haben eine FDA-Zulassung für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren.