Homocisteína Sérica y Riesgo de Cardiopatía Coronaria y Enfermedad Cerebrovascular en Hombres de Edad avanzada

Más de 20 estudios transversales 123 y 3 prospectivos456 en sujetos jóvenes y de mediana edad han demostrado que los altos niveles de homocisteína se asocian con un mayor riesgo de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Estas asociaciones fueron débiles7 o ausentes89 en otros 2 estudios prospectivos y en un seguimiento más largo10 del Physicians’ Health Study,4 sin embargo, y la mayoría de los estudios prospectivos observaron asociaciones más débiles con el aumento de la edad.45710

Los niveles altos de homocisteína son particularmente comunes entre los ancianos,11 pero no hay datos poblacionales sobre la homocisteína y el riesgo de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los ancianos. Por lo tanto, investigamos estos problemas en el Zutphen Elderly Study, una investigación prospectiva basada en la población en hombres de edad avanzada.

Métodos

Pacientes

El Estudio Zutphen para Ancianos es una investigación longitudinal de factores de riesgo para enfermedades crónicas en hombres ancianos. Es una extensión de la contribución holandesa al Estudio de los Siete Países. El estudio comenzó en 1960 con una cohorte de 878 hombres de 40 a 59 años de edad que habían vivido durante al menos 5 años en Zutphen, en el este de los Países Bajos.12 En 1985, 555 hombres de la cohorte original seguían vivos y fueron invitados a nuevas investigaciones, junto con una muestra aleatoria adicional de 711 hombres del mismo grupo de edad que vivían en Zutphen y que no formaban parte de la cohorte original. De los invitados, el 74% (939/1266) entraron en el estudio: 62 se habían mudado o no pudieron ser contactados, 109 no pudieron ser examinados debido a una enfermedad grave y 156 se negaron. Se dispuso de información completa para 878 hombres de 64 a 84 años de edad.

Evaluación de referencia

El examen de referencia tuvo lugar entre marzo y junio de 1985.12 En resumen, el índice de masa corporal se calculó como peso (kg) / altura (m)2. La presión arterial sistólica y diastólica (fase V de Korotkoff) se midió por duplicado con un esfigmomanómetro aleatorio cero, con los hombres en decúbito supino. La hipertensión se definió como una presión arterial sistólica ≥160 mm Hg, una presión arterial diastólica ≥95 mm Hg y/o el uso de fármacos antihipertensivos. El diagnóstico de infarto de miocardio requirió 2 o más de los siguientes 3 criterios: dolor torácico intenso de duración > 20 minutos que no desapareció en reposo, cambios característicos en la electrocardiografía y elevaciones enzimáticas específicas. La información sobre el accidente cerebrovascular se recopiló con un cuestionario estandarizado. Todos los diagnósticos se verificaron con datos de alta hospitalaria e información escrita de los médicos generales de los sujetos y, en el caso de accidente cerebrovascular, de sus neurólogos.

Se obtuvieron muestras de sangre venosa en estado no fumigador. Las muestras se centrifugaron después de ≈60 minutos, lo que es suficiente para evitar aumentos en la homocisteína sérica resultantes de la generación ex vivo de homocisteína por los eritrocitos.13 El suero se almacenó a -20 ° C y se analizó en 1995. Los niveles totales de homocisteína (libre más unida a proteínas) son estables en suero o plasma almacenados durante 10 años o más.Se midió la homocisteína total en suero 814 como se describió en detalle anteriormente.15 Los coeficientes de variación intraensayo e interensayo son de 2,1% y 5,1%. Debido a que la cantidad de suero disponible era limitada, realizamos ensayos duplicados en solo 64 de 878 muestras (diferencia media, 6,0%). En consecuencia, los niveles séricos de homocisteína se dan en números enteros. Se determinó el colesterol total sérico y el colesterol HDL con métodos estándar.12 La creatinina sérica se determinó con un método de Jaffé modificado.

Se obtuvo información de seguimiento

sobre el estado vital el 31 de diciembre de 1994. La información sobre las causas de muerte se obtuvo de la Oficina de Estadística de los Países Bajos para las muertes ocurridas entre la evaluación de referencia y junio de 1990 y de los médicos generalistas de los sujetos para las muertes ocurridas posteriormente. Las causas de muerte se codificaron de acuerdo con la 9a revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE) por un solo médico. Debido a que la causa subyacente de muerte en los ancianos a menudo es difícil de determinar, en los análisis se tuvieron en cuenta tanto las causas primarias como las secundarias de muerte. La muerte por enfermedad coronaria y enfermedad cerebrovascular se definió con los códigos 410 a 414 y 430 a 438 del DAI. La información sobre la incidencia de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular entre la evaluación de referencia y el 31 de diciembre de 1994 se obtuvo en 1990 (en una evaluación similar a la evaluación de referencia; véase más arriba), en 1993 y en 1995 (utilizando la traducción al holandés del Cuestionario Rose para el infarto de miocardio y un cuestionario estandarizado para el accidente cerebrovascular). En todos los casos, el infarto de miocardio y el ictus se definieron como se describió anteriormente (ver Evaluación basal). Para los que no respondieron, la información sobre las enfermedades crónicas mayores se obtuvo de un cuestionario estandarizado de falta de respuesta rellenado por los propios sujetos o su pariente más cercano o cuidador. El «primer infarto de miocardio o accidente cerebrovascular» se definió como infarto de miocardio o accidente cerebrovascular mortal o no mortal en ausencia de antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular al inicio del tratamiento. Todos los diagnósticos se verificaron con datos de alta hospitalaria e información escrita de los médicos generales de los sujetos y fueron codificados por 2 médicos.

Métodos estadísticos

Para los análisis se utilizaron programas estadísticos SAS (SAS Institute Inc, 1989, versión 6.08). Todas las pruebas fueron de dos caras. Los valores de P<0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Los sujetos fueron categorizados según terciles de nivel de homocisteína. Las diferencias en sus características basales se evaluaron mediante el uso de ANOVA para las variables de distribución normal, la prueba de Kruskal-Wallis para las variables con una distribución sesgada y una prueba de χ2 general para las variables categóricas. Las tasas de eventos se calcularon como el número de casos dividido por la suma de los períodos de observación. Se utilizó el análisis de regresión logística para investigar las asociaciones con la prevalencia de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Se utilizó el análisis de riesgo proporcional (supervivencia) de Cox para investigar las asociaciones con los resultados de mortalidad y con la incidencia del primer infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. El tercil más alto se comparó con los 2 terciles inferiores si era necesario para evitar celdas (casi) vacías y, por lo tanto, la incapacidad de estimar el riesgo relativo (RR) de manera confiable. Los términos de interacción se investigaron en el nivel de 0,10. Tres personas se habían trasladado y se perdieron para el seguimiento. La fecha en la que se mudaron se usó como su fecha de punto final (censurada). Salvo que se indique lo contrario, los análisis ajustados son aquellos en los que se tienen en cuenta los efectos de los principales factores de riesgo, es decir, la edad, el índice de masa corporal, la presión arterial sistólica, el colesterol total y HDL, la diabetes mellitus y el hábito de fumar cigarrillos.

Se optó por categorizar los sujetos según terciles de niveles de homocisteína, ya que el abordaje alternativo, es decir, el análisis de supervivencia con homocisteína como variable continua, asume que la relación entre el nivel de homocisteína y el riesgo de enfermedad vascular es lineal. No está claro que esta suposición sea correcta,12345678910161718 pero, a modo de comparación, repetimos los análisis anteriores con la homocisteína como variable continua.

Resultados

Basal

La media (±DE) del nivel de homocisteína basal fue de 15,8 (±8,2) µmol/L. La Figura 1 muestra la distribución de los niveles de homocisteína. La prevalencia de niveles de homocisteína ≥16, 17 y 18 µmol/L fue de 37,8, 30,5 y 25,1%. La Tabla 1 muestra que los niveles más altos de homocisteína se asociaron con el aumento de la edad, niveles más bajos de colesterol HDL, niveles más altos de creatinina sérica, tabaquismo actual y antecedentes de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Las asociaciones con infarto de miocardio y accidente cerebrovascular se mantuvieron después del ajuste por factores de riesgo mayores (ver Métodos Estadísticos). Para el infarto de miocardio, las odds ratio (OR) ajustadas para el segundo y tercer terciles en comparación con el primero fueron de 1,28 (intervalo de confianza del 95%, 0,76 a 2,15) y de 1,81 (IC del 95%, 1,07 a 3,08; P de tendencia, 0,03). Para el ictus, estas OR fueron de 1,74 (IC del 95%, 0,63 a 4,83) y de 4,61 (IC del 95%, 1,79 a 11,89; P para tendencia, 0,002).

Seguimiento

Para la enfermedad coronaria, la tasa de mortalidad por 100 años-persona fue de 1,45 (98/878). Fue mayor en los sujetos con niveles de homocisteína en el tercil más alto (Tabla 2; Figura 2A). Este riesgo se redujo después del ajuste (P para tendencia, 0.09) y disminuyó aún más cuando se incluyó un antecedente de infarto de miocardio basal como posible factor de confusión en el análisis (RRs ajustado para el segundo y tercer terciles en comparación con el primero, 1,11 y 1,42 ; P para tendencia, 0,20). (Tenga en cuenta que tal análisis puede resultar en un ajuste excesivo si un historial de infarto de miocardio es un intermedio en la vía causal que une un nivel alto de homocisteína a un infarto de miocardio fatal posterior.) La tasa de incidencia por 100 personas-año de primer infarto de miocardio fue de 1.76 (115/761) y no se relacionó claramente con los niveles de homocisteína (RR ajustado para el tercero comparado con el primer tercil, 1,17 ; P para tendencia, 0,51). No hubo evidencia de interacciones entre la homocisteína y otros factores de riesgo, incluida la hipertensión (ver a continuación).

Para la enfermedad cerebrovascular, la tasa de mortalidad por 100 años-persona fue de 0,86 (58/878). Fue mayor en los sujetos con niveles de homocisteína en el tercil más alto (Tabla 2). Esta asociación fue significativa solo en sujetos sin hipertensión (Tabla 2 y Figura 2B y 2C; P para interacción, 0.0003), un hallazgo que se mantuvo cuando se incluyó un historial de ictus basal como un posible factor de confusión en el análisis (RR ajustado para el tercil más alto en comparación con los dos terciles inferiores combinados, 3,92 ; P=0,01) o cuando se excluyeron los sujetos con ictus basal (RR, 4,42; P=0,01). La tasa de incidencia por 100 personas-año de primer accidente cerebrovascular fue de 1,49 (98/833) y no se relacionó claramente con los niveles de homocisteína (RR ajustado para el tercero en comparación con el primer tercil, 1,27 ; P para tendencia, 0,34). El riesgo fue algo mayor en sujetos normotensos (RR, 1,77 ; P para tendencia, 0.14) que en sujetos hipertensos (RR, 0,99 ; P para tendencia, 0,98; P para interacción, 0,15).

El ajuste para la creatinina sérica no alteró significativamente las estimaciones de riesgo anteriores (no se muestran los datos). Los análisis multivariados de supervivencia con homocisteína como variable continua dieron resultados similares a los mostrados anteriormente.

ajustar El RR de mortalidad por enfermedad coronaria, por cada 1 mmol/L de aumento en el nivel de homocisteína fue 1.014 (IC del 95%, 0.997 a 1.030; P=0,11) y 1.013 (IC del 95%, 0.995 a encuentra a 1.031; P=0,15) después de ajuste adicional para la historia de infarto de miocardio. Por primera vez, infarto de miocardio, el RR ajustado fue de 1.010 (IC del 95%, 0.993 a 1.028; P=0,25). No hubo evidencia de interacciones entre la homocisteína y otros factores de riesgo, incluida la hipertensión.

Para la mortalidad por enfermedad cerebrovascular, los ajustes de los Rr fueron 1.007 (IC del 95%, 0.984 a 1.032; P=0.55) en todo el grupo, 0.937 (IC del 95%, 0.865 a 1.014; P=0,11) en los sujetos hipertensos, y 1.024 (IC del 95%, 1.002 a 1.047; P=0,03) en los sujetos normotensos (P para la interacción, 0.03). Después de un ajuste adicional por antecedentes de ictus, el RR en los sujetos normotensos fue de 1,023 (IC del 95%, 0,997 a 1,051; P=0,09). Por primera vez un accidente cerebrovascular, los ajustes de los Rr fueron 1.001 (IC del 95%, 0.979 a 1.023; P=0,92) en todo el grupo, 0.997 (IC del 95%, 0.961 a 1.033; P=0,85) en los sujetos hipertensos, y 1.005 (IC del 95%, 0.978 a 1.033; P=0,73) en los sujetos normotensos (P para la interacción, 0.65).

Discusión

Este es el primer estudio prospectivo de base poblacional sobre el papel de los altos niveles de homocisteína como factor de riesgo de enfermedad coronaria y enfermedad cerebrovascular en ancianos. La edad media basal de los sujetos fue de 71,5 años (intervalo, 64 a 84 años), que es sustancialmente mayor que la edad media de los estudios prospectivos previos (46 a 60 años).456789

Los valores de corte sugeridos para niveles altos de homocisteína oscilaron entre 11,4 y 15,8 µmol/L. 245671116 En nuestro estudio, el 33% de los sujetos tenían niveles ≥17 µmol/L. Por lo tanto, nuestro estudio confirma que los niveles altos de homocisteína son extremadamente comunes entre los ancianos que viven en libertad.11

Se encontró que un nivel sérico alto de homocisteína estaba fuertemente asociado con la prevalencia basal de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Durante el seguimiento a 10 años, se asoció con un aumento moderado y limítrofe significativo del riesgo de muerte por enfermedad coronaria y, entre los sujetos normotensos, con un gran aumento del riesgo de enfermedad cerebrovascular mortal y un aumento no significativo (RR, 1,77) del riesgo de primer accidente cerebrovascular. Sorprendentemente, no se asoció con la incidencia del primer infarto de miocardio de la historia.

Las asociaciones entre la homocisteína y la enfermedad coronaria y cerebrovascular no son consistentes. Por un lado, muchos estudios prospectivos de corte transversal123 y 3 han demostrado un mayor riesgo de infarto de miocardio45 y accidente cerebrovascular6 con altos niveles de homocisteína. Además, los altos niveles plasmáticos de homocisteína fueron un fuerte predictor de mortalidad por cualquier causa y cardiovascular en pacientes con enfermedad arterial coronaria.17 Por otro lado, otros 2 estudios prospectivos89 y un seguimiento amplio10 de un estudio anterior4 fueron negativos con respecto al infarto de miocardio, al igual que 2 estudios sobre ictus.78 No hay una explicación clara para estas discrepancias. Una posibilidad es que la homocisteína esté relacionada con otros factores de riesgo cardiovascular, es decir, que la homocisteína no sea una causa independiente de enfermedad vascular, y que los estudios que muestran una asociación de hiperhomocisteinemia y riesgo cardiovascular no hayan sido completamente ajustados para posibles factores de confusión. Sin embargo,se han demostrado mecanismos biológicos plausibles por los cuales altos niveles de homocisteína pueden conducir a enfermedad vascular: se cree que la homocisteína induce disfunción endotelial con respecto a la regulación del tono vasomotor y el equilibrio hemostático192021 y estimula la proliferación de células de músculo liso vascular 22, ambos eventos importantes en la patogénesis de la enfermedad aterotrombótica. Además, la hiperhomocisteinemia severa en personas jóvenes está fuertemente asociada con arteriosclerosis y trombosis arterial y venosa a una edad temprana.23 Estos hallazgos constituyen evidencia importante a favor de una asociación causal entre la homocisteína y la enfermedad vascular.

Otra posibilidad es que la asociación entre el nivel de homocisteína y la enfermedad vascular dependa de algún umbral 17 y que los resultados negativos de al menos algunos estudios8 puedan explicarse por niveles relativamente bajos de homocisteína. Sin embargo, sigue siendo incierto si existe o no ese umbral y, de ser así, a qué nivel.45678917 Aunque nuestros datos no sugieren un umbral claro, el presente estudio no fue lo suficientemente grande como para investigar esto con un acuerdo de confianza.

Una hipótesis alternativa es que la asociación entre la hiperhomocisteinemia leve y la enfermedad aterosclerótica y trombótica en adultos está modulada por otros factores, como la etnia y otros factores de riesgo cardiovascular y que esto puede explicar, al menos en parte, los resultados inconsistentes entre varios estudios. Varios informes intrigantes parecen apoyar esta idea.

En primer lugar, la asociación entre el nivel de homocisteína y la extensión de la enfermedad aterosclerótica evaluada mediante angiografía o ultrasonido es fuerte en algunos estudios162425, pero débil o ausente en otros.171826 La asociación entre los niveles de homocisteína y la incidencia de angina de pecho, cuya patogénesis está determinada más por la aterosclerosis que por la trombosis, también fue débil.27 Si la fuerza de las asociaciones entre el nivel de homocisteína y la aterogénesis y trombogénesis varió entre las poblaciones, esto podría explicar parte de la variabilidad en la asociación de la homocisteína con la enfermedad vascular. Por ejemplo, en una situación en la que la asociación entre el nivel de homocisteína y la trombogénesis es fuerte y la aterosclerosis débil, se puede encontrar que la asociación entre el nivel de homocisteína y el infarto de miocardio se limita a los primeros años de seguimiento. Al menos algunos datos41027 apoyan esta noción. En este sentido, es interesante observar que el riesgo de mortalidad por cardiopatía coronaria entre los sujetos con altos niveles de homocisteína en el presente estudio parece ser mayor en los primeros años de seguimiento (Figura 2A). No analizamos esto más a fondo, tanto porque tal análisis sería post hoc como porque nuestro estudio carecía de suficiente poder. Sin embargo, en futuros estudios más amplios es necesario investigar este problema.

Un segundo factor importante puede ser el origen étnico. Un estudio que utilizó un bajo nivel de folato en suero como un indicador de un alto nivel de homocisteína encontró un mayor riesgo de accidente cerebrovascular entre los sujetos negros, pero no entre los blancos.

En tercer lugar, la hiperhomocisteinemia puede interactuar con otros factores de riesgo. En algunas poblaciones, la asociación entre hiperhomocisteinemia y enfermedad vascular fue especialmente fuerte entre los fumadores2 y en presencia de hipertensión26 o diabetes mellitus no insulino–dependiente.Otros 3 estudios encontraron que la asociación de altos niveles de homocisteína con el infarto de miocardio10 y el infarto de miocardio7 fue más fuerte entre los sujetos normotensos que entre los hipertensos. Encontramos que entre los hombres de edad avanzada, el riesgo de accidente cerebrovascular fue más bajo en sujetos normotensos con niveles bajos de homocisteína, mientras que aumentó igualmente entre sujetos con hipertensión, niveles altos de homocisteína o ambos. En contraste, no se observó interacción entre la presión arterial y los niveles de homocisteína con respecto a la enfermedad coronaria. La edad puede ser otro factor de riesgo que modifica la asociación entre el nivel de homocisteína y el riesgo cardiovascular. Nuestros datos y estudios anteriores45 plantean la posibilidad de que los altos niveles de homocisteína se relacionen predominantemente con el infarto de miocardio a una edad relativamente temprana y con el infarto recurrente, pero no con el primer infarto a una edad avanzada.

Tomados en conjunto, estos hallazgos apoyan el concepto de que la edad y otros factores de riesgo cardiovascular, al menos en algunas poblaciones, pueden modular la asociación entre el nivel de homocisteína y el riesgo de enfermedad vascular. Sin embargo, la base biológica de estos efectos no se conoce bien y requiere una mayor investigación. En particular, los resultados discrepantes con respecto a la interacción entre los niveles de homocisteína y la presión arterial en relación con la enfermedad cerebrovascular2671618 no se explican fácilmente. Destacamos que nuestro análisis de subgrupos se basó en un estudio anterior7 y, por lo tanto, se planificó con antelación. Por lo tanto, nuestros hallazgos sugieren que, en hombres ancianos, los efectos de la hipertensión y la hiperhomocisteinemia sobre el riesgo de enfermedad cerebrovascular no se refuerzan entre sí.

Una limitación importante de nuestro estudio fue que solo incluyó hombres. Por lo tanto, la generalización de nuestros hallazgos con respecto a las mujeres ancianas sigue siendo incierta. Además, no teníamos datos sobre los niveles de fibrinógeno, un factor o indicador de riesgo cardiovascular importante que se haya relacionado con los niveles de homocisteína en un estudio.De los estudios prospectivos anteriores45678927, solo un1730 ha incluido los niveles de fibrinógeno en el análisis, por lo que esta cuestión merece una mayor investigación. La interpretación de nuestros datos, además, se vio obstaculizada por la falta de conocimiento sobre el curso del tiempo, las características dosis-respuesta y la modulación por otros factores de riesgo de los efectos aterotrombóticos de la homocisteína. Sin embargo, nuestros datos sugieren fuertemente que los riesgos vasculares asociados a la hiperhomocisteinemia en los ancianos difieren de los de los sujetos más jóvenes. Una limitación final es que nuestro estudio carecía de información sobre los posibles determinantes de los niveles de homocisteína, en particular el estado de las vitaminas.11 Esto último, sin embargo, claramente no resta valor a nuestros hallazgos sobre el nivel de homocisteína y el riesgo de enfermedad vascular.

En los ancianos, los altos niveles de homocisteína están en gran medida relacionados con un estado inadecuado de folato, vitamina B12 y vitamina B6.11 Debido a que los niveles altos de homocisteína se pueden reducir mediante un tratamiento simple con ácido fólico y vitamina B6 incluso en ausencia de deficiencias de estas vitaminas,ahora se necesitan estudios sobre el efecto del tratamiento con estas vitaminas y con vitamina B12 en las enfermedades cardiovasculares, no solo entre las personas de mediana edad, sino también en los ancianos.