Investigación de Terapia Modificadora de Genes: Acelerando Hacia una Cura

Por Dominique Pichard, MD, Director Científico, Rettsyndrome.org

Queríamos explicar este trabajo increíblemente complicado y, al mismo tiempo, hacerle saber que lo tenemos cubierto.

Estamos trabajando duro para proporcionar una vida mejor a sus seres queridos con síndrome de Rett. Se cree que las mayores mejoras en la vida provendrán de tratamientos que aborden el síndrome de Rett en su causa raíz: mutaciones en el gen de la Proteína de unión Metil-CpG 2 (MECP2). Las terapias modificadoras de genes, una clase de tratamientos que funcionan alterando genes dentro de las células del cuerpo, pueden hacer precisamente eso. Al corregir el defecto MECP2, estos tratamientos podrían convertir permanentemente las células enfermas de un paciente con síndrome de Rett en células sanas. Con suerte, esto detendría la progresión de la enfermedad, eliminaría los síntomas y posiblemente proporcionaría una terapia curativa para el síndrome de Rett. Hoy en día, las terapias modificadoras de genes se están convirtiendo en una realidad. Muchos en nuestra comunidad pueden estar al tanto del éxito reciente de la terapia génica de Atrofia Muscular Espinal (AME).

Esta terapia superó una de las principales barreras para la terapia modificadora de genes del síndrome de Rett: la administración de cambios genéticos a las células cerebrales. Este logro nos acerca mucho más a una terapia modificadora de genes para el síndrome de Rett. Sin embargo, queda mucho por hacer para garantizar la seguridad y la eficacia de dicho tratamiento. Todavía no sabemos las consecuencias de modificar el gen MECP2 mutante de un paciente. Además, sabemos que, si bien las mutaciones en MECP2 causan el síndrome de Rett, un exceso de MECP2 bueno puede provocar otro trastorno. Por lo tanto, modificar MECP2 requiere un gran cuidado.

Afortunadamente, hay muchas maneras de abordar la terapia modificadora de genes, como el reemplazo de genes (el método utilizado para tratar la AME), la activación de genes y la edición de ARN. Rettsyndrome.org actualmente financia investigaciones sobre todos estos enfoques.

El reemplazo de genes proporciona un MECP2 funcional

Una forma de tratar el síndrome de Rett es simplemente darle a las células una copia de trabajo de MECP2. El reemplazo de genes logra esta tarea utilizando un vector de virus adenoasociado (AAV). Este vector AAV no patógeno funciona como un servicio de entrega. Viaja desde el lugar de su inyección hasta las células del cerebro, donde agrega su «paquete» normal del gen MECP2 al contenido de estas células, proporcionando un reemplazo para el mutante MECP2.

Antes de que se pueda intentar este tipo de terapia en humanos, debe probarse a fondo en un modelo animal. Hacia este fin, Dr. Steven Gray de UT Southwestern, uno de nuestros investigadores previamente financiados, ha ayudado a desarrollar vectores de AVA para la entrega de MECP2 en modelos de ratón de síndrome de Rett. Algunos de nuestros investigadores actualmente financiados también están haciendo avances en este espacio, incluida la Dra. Sarah Sinnett, investigadora de próxima generación y ex investigadora postdoctoral en El laboratorio del Dr. Gray. Dr. Sinnett en UT Southwestern está trabajando para averiguar si el reemplazo génico mediado por AAV combinado con un entorno enriquecido o un programa de ejercicio físico da como resultado mejores resultados de tratamiento en un modelo de ratón que el reemplazo génico solo.

Mientras tanto, el laboratorio de la Dra. Colleen Niswender en Vanderbilt está abordando el problema de la dosificación de MECP2. Dado que una variedad de mutaciones de MECP2 pueden causar el síndrome de Rett, su laboratorio está probando si la dosis óptima de MECP2 depende de la mutación presente utilizando un modelo de ratón. Los resultados de estas investigaciones informarán críticamente el diseño del tratamiento de reemplazo genético más seguro y beneficioso para los seres humanos.

La activación génica utiliza MECP2 bueno existente

Otra forma de tratar el síndrome de Rett implica el uso del gen MECP2 normal que ya tienen las células femeninas. Es posible que haya escuchado que el síndrome de Rett es un trastorno ligado al cromosoma X. Esto se debe a que MECP2 se encuentra en el cromosoma X. Las mujeres tienen dos cromosomas X, mientras que los hombres tienen un cromosoma X y un cromosoma Y. Solo un cromosoma X puede estar activo en cada célula. Esto significa que en las mujeres con síndrome de Rett, las células del cuerpo son un mosaico: algunas tienen activado el gen MECP2 funcional y otras el gen MECP2 no funcional. El otro cromosoma X todavía está en cada célula, pero se ha apagado.

Varios de nuestros investigadores están trabajando para obtener el buen gen MECP2 las mujeres con síndrome de Rett ya se han encendido de nuevo. El laboratorio de la Dra. Jeannie Lee en el Hospital General de Massachusetts está usando una combinación de medicamentos para activar todo el cromosoma X inactivo. Dr. El laboratorio de Kyle Fink en UC Davis está aprovechando los recientes avances en tecnología de edición de genes, CRISPR, para encender solo el gen MECP2 silencioso. Mientras tanto, el Dr. Chrystal Zhao del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute determinará si el bloqueo de un regulador del silenciamiento del cromosoma X da lugar a una reactivación. All tres investigadores están probando sus enfoques en modelos de ratones y cultivos celulares derivados de pacientes con síndrome de Rett para acelerar cualquier éxito en la clínica. Su importante trabajo ayudará a identificar los mejores métodos para desbloquear el potencial de un buen MECP2 de una paciente femenina.

La edición de ARN corrige el curso de MECP2 defectuoso

Mientras que las mutaciones en MECP2 causan el síndrome de Rett, es el producto proteico del gen MECP2 (en lugar del gen en sí) el que crea todos los problemas. El camino para hacer esta proteína requiere un intermediario de ARN MECP2, que ofrece la oportunidad de otra intervención del síndrome de Rett.

Dr. Thorsten Stafforst en la Universidad de Tubinga, uno de los Retsíndromos.los nuevos premiados de org están aprovechando esta oportunidad . El objetivo de su investigación es editar el ARN MECP2 mutante para que pueda producir una proteína normal. Las células ya contienen maquinaria de edición de ARN. La investigación del Dr. Stafforst apunta simplemente a dirigir esa maquinaria al ARN MECP2 mutante como una forma nueva y diferente de tratar el síndrome de Rett.

Esperanza de una vida mejor en el horizonte

Llevará tiempo evaluar estos diferentes enfoques. Sin embargo, los recientes éxitos en la investigación de terapias modificadoras de genes nos hacen ser cautelosamente optimistas de que un tratamiento transformador para el síndrome de Rett está en el horizonte. Para ayudar a nuestros seres queridos lo antes posible, en Rettsyndrome.org seguiremos buscando tratamientos para aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida mientras esperamos que esta investigación ayude a crear un mundo sin síndrome de Rett.

«Continuamos explorando enfoques para tratar el síndrome de Rett mediante terapia génica, y ese futuro se ve más prometedor. Fue una beca de RSO en 2007 que me inició en la terapia génica para el síndrome de Rett, por lo que siempre estaré agradecido.»
~ Dr. Steven Gray