Linzess: Una Nueva Opción de Tratamiento para el Estreñimiento Asociado con el Síndrome del Intestino Irritable

El estreñimiento es la queja gastrointestinal (GI) más común en los Estados Unidos, que afecta entre el 2% y el 28% de la población.1 Aunque por lo general es relativamente benigna, la afección puede ser grave y puede afectar negativamente la calidad de vida del paciente, así como la capacidad de realizar las actividades diarias y la productividad laboral general.2

El estreñimiento representa una carga económica sustancial para el sistema de salud de los Estados Unidos.3,4 El estreñimiento puede tener diversas etiologías, y las enfermedades y afecciones asociadas con el estreñimiento pueden ser difíciles de diagnosticar y tratar.3

Los laxantes son el pilar del tratamiento para los pacientes que se autodiagnostican el estreñimiento. Más recientemente, se han aprobado medicamentos más nuevos para el tratamiento del estreñimiento en asociación con el síndrome del intestino irritable (SII) y el estreñimiento idiopático crónico.3

El Síndrome del Intestino Irritable
El SII afecta a entre 25 y 55 millones de personas en los Estados Unidos, la mayoría de ellas mujeres. El SII a menudo se describe como estreñimiento predominante, diarrea predominante o un patrón alterno de estreñimiento y diarrea. Cada uno de estos tipos representa aproximadamente el 33% de todas las personas con SII.5

Se estima que 13 millones de estadounidenses tienen SII con estreñimiento, que se considera un trastorno gastrointestinal crónico con síntomas que pueden ser lo suficientemente graves como para comprometer la capacidad de llevar a cabo las actividades diarias.

El SII con estreñimiento se asocia con una carga económica sustancial relacionada con los costos directos de la atención y los costos indirectos, incluida la reducción del empleo y la productividad del trabajo.6

Los síntomas asociados con el SII incluyen dolor abdominal recurrente asociado con defecación o un cambio en los hábitos intestinales con características de defecación anormal que pueden incluir diarrea, hinchazón excesiva y heces más duras o sueltas de lo normal (heces duras en >25% de las deposiciones y heces blandas/acuosas en <25%).5

De acuerdo con los criterios de Roma III para el SII, los síntomas del SII implican dolor o incomodidad abdominal recurrente y un cambio marcado en los hábitos intestinales durante al menos 6 meses, con síntomas experimentados en al menos 3 días dentro de al menos 3 meses.7 Se deben aplicar dos o más de los siguientes síntomas para el diagnóstico de SII:

• El dolor se alivia con un movimiento intestinal7
• El inicio del dolor está relacionado con un cambio en la frecuencia de la defecación7
• El inicio del dolor está relacionado con un cambio en la apariencia de las heces.3

Las causas del SII no se entienden completamente. Las causas propuestas de SII incluyen problemas de motilidad intestinal, hipersensibilidad del colon, desregulación de neurotransmisores y factores hormonales. Ninguna de estas supuestas causas se ha establecido con certeza. Los desencadenantes del SII incluyen alimentos específicos, medicamentos, la presencia de gases o heces y el estrés emocional.

Estreñimiento idiopático crónico
El estreñimiento idiopático crónico es un trastorno funcional sin causas anatómicas o fisiológicas identificadas. El estreñimiento idiopático crónico no se alivia con la terapia estándar. El estreñimiento idiopático crónico también puede ir acompañado de una sensación de deposiciones incompletas y heces duras. A diferencia del SII con estreñimiento, los pacientes con estreñimiento idiopático crónico no tienen dolor como síntoma primario.

Los criterios de diagnóstico de Roma III para el estreñimiento idiopático crónico incluyen la aparición de ≥2 de los siguientes síntomas durante al menos 6 meses7:

• Esfuerzo durante al menos el 25% de las deposiciones
• Heces con grumos o duras en al menos el 25% de las deposiciones
• Sensación de evacuación incompleta al menos el 25% de las veces
• Sensación de bloqueo/obstrucción anorrectal al menos el 25% de las veces
• Maniobras manuales para facilitar al menos el 25% de las deposiciones
• Menos de 3 deposiciones semanales.

Los medicamentos utilizados para Tratar el estreñimiento
Los laxantes se usan con frecuencia para tratar el estreñimiento idiopático crónico, con entre el 16% y el 40% de los pacientes con estreñimiento idiopático crónico que usan laxantes; no menos del 66% de los pacientes los usaron al menos una vez al mes.8 Sin embargo, muchos pacientes no están satisfechos con los laxantes como tratamiento, y estos fármacos no se dirigen a las anomalías fisiopatológicas asociadas con el estreñimiento.8

Los medicamentos más nuevos desarrollados para el tratamiento del estreñimiento idiopático crónico en la última década incluyen prucaloprida (Resolor) y lubiprostona (Amitiza). Un metanálisis de ensayos controlados aleatorios de laxantes y algunos de estos fármacos más nuevos realizados en 2010 mostró que los laxantes (con la excepción de la lactulosa) y los fármacos más nuevos fueron más eficaces que el placebo en el tratamiento del estreñimiento idiopático crónico.9 El agente más reciente fue aprobado a finales de 2012.10

Linzess Recibe la aprobación de la FDA
Linaclotida (Linzess; Ironwood Pharmaceuticals / Forest Laboratories) fue aprobado en diciembre de 2012 por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del estreñimiento en adultos asociado con SII o estreñimiento idiopático crónico. La aprobación de Linaclotida se limita al tratamiento de adultos; el medicamento no debe usarse en pacientes pediátricos ni en pacientes menores de 17 años.10

Linaclotida es el único agonista de la guanilato ciclasa-C (GC-C) aprobado por la FDA que actúa localmente en el tracto intestinal. Además, la linaclotida es la primera opción de tratamiento nueva aprobada por la FDA para adultos con estreñimiento en 6 años.

Mecanismo de acción
Se cree que la linaclotida ejerce sus efectos a través de 2 mecanismos. El fármaco se une al receptor GC-C dentro del epitelio intestinal. La activación de GC-C conduce a un aumento de la secreción de líquido intestinal y luego al tránsito a través del tracto intestinal, así como a la reducción del dolor visceral, que está mediado por la reducción de la actividad de los nervios sensoriales que participan en la percepción del dolor.5

Dosis
Se ha demostrado que la cápsula oral linaclotida que se toma una vez al día alivia el dolor y el estreñimiento asociados con el SII asociado con el estreñimiento y las heces duras observadas en pacientes con estreñimiento idiopático crónico. Las dosis recomendadas son de 290 mcg para SII con estreñimiento y 145 mcg para pacientes con estreñimiento idiopático crónico.11 La linaclotida debe tragarse entera una vez al día con el estómago vacío, según lo prescrito.11

Los datos de ensayos clínicos con Linaclotida
Ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo con un total de más de 2.800 adultos demostraron que linaclotida aliviaba el dolor abdominal en pacientes con SII con predominancia de estreñimiento y mejoraba la frecuencia de las deposiciones en estos pacientes, así como en pacientes con estreñimiento idiopático crónico.11

Ensayos 1 y 2:SII con estreñimiento Dos ensayos doble ciego, controlados con placebo, aleatorizados y multicéntricos establecieron la eficacia de la linaclotida para el tratamiento de los síntomas del SII con estreñimiento. En los ensayos 1 y 2 se inscribieron 800 y 804 pacientes, respectivamente, que cumplieron los criterios de Roma II para el SII, y los aleatorizaron para recibir tratamiento con linaclotida 290 mcg o placebo una vez al día.11

Ambos ensayos tuvieron diseños idénticos durante las primeras 12 semanas; después de eso, el Ensayo 1 incluyó un período de abstinencia aleatorizado de 4 semanas y el Ensayo 2 continuó el tratamiento doble ciego durante 14 semanas adicionales, por un total de 26 semanas.

Tabla 1

La eficacia se basó en los análisis de los respondedores y en el cambio con respecto al valor basal basado en los diarios individuales de los pacientes. Los criterios de valoración de la eficacia incluyeron el análisis de la respuesta durante al menos 9 de las primeras 12 semanas de tratamiento o al menos 6 de las primeras 12 semanas de tratamiento (Tabla 1). Ambos criterios de valoración, que eran complejos, requerían al menos una reducción del dolor abdominal medio en un 30% con respecto al valor basal y un aumento de las deposiciones espontáneas completas. Para todas las variables de eficacia, el porcentaje de pacientes que respondieron a linaclotida 290 mcg fue estadísticamente superior al placebo.

En el ensayo 1, el 12,1% del grupo de linaclotida y el 5.el 1% de los pacientes que recibieron placebo alcanzaron el criterio de valoración principal de la respuesta combinada: dolor abdominal y respuesta espontánea completa al evacuar durante al menos 9 de 12 semanas. En el Ensayo 2, los porcentajes fueron de 12,7% y 3,0%, respectivamente, para la respuesta durante al menos 9 de 12 semanas. Para las tasas de respuesta de eficacia en al menos 6 de 12 semanas, en el Ensayo 1 las tasas de respuesta combinadas fueron del 33,6% en el grupo de linaclotida y del 21,0% para el placebo. En el ensayo 2, el 33,7% y el 13,9%, respectivamente, respondieron en al menos 6 de 12 semanas.11

En cada ensayo, el dolor abdominal y la frecuencia de deposiciones espontáneas completas mejoraron durante las primeras 12 semanas de tratamiento. El uso de linaclotida comenzó a mostrar una clara mejoría del dolor abdominal en comparación con el placebo durante la primera semana de tratamiento. Los efectos máximos de linaclotida se observaron en las semanas 6 a 9 y se mantuvieron hasta la finalización de los estudios. A las 12 semanas, de acuerdo con una escala de dolor de 11 puntos, la diferencia media entre linaclotida y placebo fue de 1 punto en ambos ensayos. Se observó un efecto beneficioso sobre la evacuación intestinal espontánea completa durante la primera semana de tratamiento, y el cambio respecto al valor basal en la frecuencia de evacuación intestinal espontánea completa en la semana 12 fue una diferencia entre linaclotida y placebo de aproximadamente 1,5 evacuaciones intestinales espontáneas completas semanales en ambos ensayos.

En el Ensayo 1, durante el período de retirada aleatorizado incorporado de 4 semanas, los pacientes tratados con linaclotida que luego se sometieron de nuevo a placebo experimentaron un retorno de la intensidad del dolor abdominal y deposiciones espontáneas completas a los niveles basales. Por el contrario, los pacientes del grupo de placebo que se sometieron de nuevo a linaclotida experimentaron un aumento de la frecuencia de deposiciones espontáneas completas y un nivel de dolor abdominal similar al observado en los pacientes que se aleatorizaron a linaclotida durante el período de tratamiento.

Ensayos 3 y 4: Estreñimiento Idiopático crónico
Dos ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego establecieron la eficacia de linaclotida en adultos con estreñimiento idiopático crónico. Los ensayos 3 y 4 inscritos 642 y 630 pacientes, respectivamente, y al azar a tratamiento con linaclotide 145 mcg, linaclotide 290 mcg, o a placebo, todos una vez al día.10 Todos los pacientes cumplieron los criterios Roma II modificados para estreñimiento funcional. Los pacientes con SII con estreñimiento y aquellos con impactación fecal que requerían tratamiento de emergencia fueron excluidos de los Ensayos 3 y 4.11

Los ensayos 3 y 4 tenían diseños idénticos. El ensayo 3 también incluyó un tiempo de espera adicional de 4 semanas. Al igual que en los ensayos 1 y 2, la eficacia se basó en los análisis globales de los respondedores y en el cambio con respecto a los criterios de valoración basales de acuerdo con los diarios de los pacientes. La dosis más alta (es decir, 290 mcg) de linaclotida no ofreció ningún beneficio sobre la dosis diaria de 145 mcg en estos ensayos, por lo que la dosis diaria de 145 mcg se ha considerado la dosis apropiada y recomendada.

Tabla 2

En ambos ensayos, la proporción de pacientes que respondieron a linaclotide con una espontánea completa de movimiento intestinal fue significativamente mayor con la dosis recomendada de linaclotide en comparación con placebo. Los criterios de respuesta global fueron al menos 3 deposiciones espontáneas completas y un aumento de al menos 1 deposición espontánea completa desde el valor basal durante 9 de 12 semanas (Tabla 2).

Reacciones adversas y precauciones
Linaclotida no debe utilizarse en niños menores de 17 años ni en pacientes con obstrucción conocida o sospechada del tracto gastrointestinal.11

Tabla 3

Los datos agrupados de los ensayos 1, 2, 3 y 4 muestran que la diarrea fue el evento adverso más común relacionado con la linaclotida. En estos ensayos clínicos, se produjo diarrea grave en el 2% de los pacientes tratados con linaclotida, con una incidencia similar en pacientes con SII con estreñimiento y aquellos con estreñimiento idiopático crónico (Tabla 3).11

En los ensayos pivotales agrupados de SII con estreñimiento, se notificó diarrea en el 20% de los pacientes que recibieron linaclotida y en el 3% de los pacientes que recibieron placebo. Se reportó diarrea severa en el 2% y el 1%, respectivamente, de los pacientes. Se produjeron interrupciones del tratamiento relacionadas con la diarrea en 5% de los aleatorizados a linaclotida versus <1% del grupo placebo.

En los ensayos agrupados de estreñimiento idiopático crónico, la diarrea fue el acontecimiento adverso notificado con mayor frecuencia en los pacientes tratados con linaclotida (16% frente al 5% de los pacientes tratados con placebo). Se reportó diarrea severa en el 2% y menos del 1%, respectivamente. Se notificaron interrupciones del tratamiento relacionadas con la diarrea en el 5% y menos del 1%, respectivamente.11

Conclusión
El estreñimiento asociado al SII o el estreñimiento idiopático crónico afecta a millones de personas y puede ser difícil de tratar. Linaclotida es el primer medicamento oral aprobado por la FDA en los últimos 6 años para el tratamiento de pacientes con SII asociado con estreñimiento o para aquellos con estreñimiento idiopático crónico. Esta aprobación añade una nueva opción de tratamiento para estas 2 poblaciones de pacientes, al reducir el dolor abdominal asociado al estreñimiento idiopático crónico y mejorar las deposiciones espontáneas completas en ambos grupos de pacientes.

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8. Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos. La FDA aprueba Linzess. www.fda.gov/news eventos / sala de prensa/anuncios de prensa / ucm317505.htm. Consultado el 12 de diciembre de 2012.
9. Linzess . St Louis, MO: Forest Laboratories, Inc; agosto de 2012.