Tratamiento y Manejo del Prolactinoma

El tratamiento está indicado si se presentan efectos masivos del tumor y/o efectos significativos de la hiperprolactinemia.

Aunque la historia natural de los prolactinomas no está clara, la mayoría de los microprolactinomas (hasta 95%) no progresan a macroadenomas, según se determinó después de un período de observación de 4 a 6 años. Por lo tanto, si un paciente con un microprolactinoma tiene síntomas mínimos, el paciente se puede vigilar de cerca con estimaciones seriadas de las concentraciones séricas de PRL combinadas con estudios de imágenes a intervalos anuales. Sin embargo, si un paciente con un microprolactinoma tiene efectos significativos de la hiperprolactinemia, se indica tratamiento.

Cualquier paciente con macroprolactinoma necesita tratamiento, porque el tumor ya ha mostrado una propensión a crecer. Dicho tratamiento incluye lo siguiente::

Tratamiento médico

La bromocriptina (BEC) generalmente se considera el agente de elección en el tratamiento de los prolactinomas debido a su larga trayectoria y seguridad. Como agonista de DA, disminuye la síntesis y secreción de PRL. También disminuye la tasa de división de células tumorales y el crecimiento de células individuales.

Normalmente, BEC se administra a una dosis inicial de 1,25 mg cada noche con alimentos y se aumenta gradualmente a 2,5 mg dos veces al día en 1-2 semanas, según se tolere. Rara vez se necesitan dosis mayores de 7,5 mg/día, excepto para el tratamiento de macroadenomas.

Los efectos adversos comunes incluyen náuseas, congestión nasal y mareos asociados con hipotensión ortostática. Otros incluyen vasoespasmo en la circulación periférica y exacerbación o desenmascaramiento de la depresión y la psicosis.

En pacientes que son intolerantes incluso a dosis pequeñas de BEC, una alternativa es administrar la misma dosis diaria por vía intravaginal, un método que tiene casi la misma eficacia.

La normalización de las concentraciones de PRL se presenta en 85-90% de todos los pacientes de prolactinomas.

En los microprolactinomas, las concentraciones de PRL vuelven a la normalidad entre unos días y unas pocas semanas después de comenzar el tratamiento en casi todos los pacientes que pueden tolerar dosis adecuadas de CEC. Si los niveles de PRL se normalizan, la función gonadal también suele tener una recuperación casi total. La menstruación vuelve a la normalidad en unos pocos meses. A veces, el embarazo puede ocurrir antes de la reanudación de la menstruación; por lo tanto, se debe aconsejar a la pareja que use métodos anticonceptivos de barrera hasta que la menstruación normal haya regresado.

En los macroprolactinomas, el tratamiento con BEC produce cierta reducción del tamaño del tumor en hasta 80-85% de los pacientes. Se han observado mejoras significativas de la FV en tan solo 1-3 días, y cambios significativos en los hallazgos de imágenes ocurren tan pronto como 2 semanas después de comenzar el tratamiento.

A diferencia de los pacientes con microadenomas, la resolución de la hiperprolactinemia a menudo es incompleta en los pacientes con macroadenomas. Sin embargo, el grado de reducción del tamaño del tumor no está bien correlacionado con los cambios en las concentraciones séricas de PRL. Sin embargo, las reducciones en los niveles de PRL siempre preceden a la contracción del tumor, y los pacientes que no muestran una caída en la PRL no presentan ninguna contracción del tumor.

Una reducción en el tamaño del tumor a menudo se acompaña de una mejora en la función hipofisaria. Los ejemplos incluyen niveles séricos mejorados de testosterona y un mayor recuento de espermatozoides.

Una vez que se logra y mantiene la normalización de las concentraciones de LPR, la dosis de BEC se reduce gradualmente a aproximadamente 2,5 mg/día. Si las concentraciones de LPR y el tamaño del tumor se mantienen estables con la dosis anterior, considere la posibilidad de reducir la dosis de BEC a la dosis más baja posible. El paciente debe ser evaluado periódicamente con monitorización de los síntomas, niveles de LPR y cambios radiológicos.

En un estudio de Wu et al, se indicó que los agonistas de la DA pueden proporcionar tratamiento a largo plazo de los prolactinomas gigantes invasivos. El estudio, que tuvo un período medio de seguimiento de 135,5 meses, encontró que los pacientes en BEC lograron un control a largo plazo de su enfermedad con respecto a la reducción tumoral y la normalización del nivel de PRL. Sin embargo, los investigadores también determinaron que en los pacientes menores de 25 años, había una tendencia a la hiperprolactinemia persistente, incluso con terapia con agonistas DA a largo plazo.

Hay otros tratamientos médicos disponibles para pacientes con prolactinoma que no responden al BEC o para aquellos que no toleran el medicamento.

La cabergolina, un derivado del cornezuelo de centeno, es un agonista de DA de acción prolongada y está disponible en los Estados Unidos. Por lo general, se tolera mejor que BEC, y sus perfiles de eficacia son algo superiores a los de BEC. Ofrece la conveniencia de la administración dos veces a la semana, con una dosis inicial habitual de 0,25 mg cada dos semanas hasta una dosis máxima de 1 mg cada dos semanas. Algunos estudios han demostrado eficacia incluso con una dosis semanal. La cabergolina parece ser más eficaz para reducir los niveles de prolactina y restaurar la ovulación. Hasta el 70% de los pacientes que no responden a BEC responden a la cabergolina. El único problema es el costo. Los efectos secundarios son algo menores que con BEC e incluyen dolor de cabeza, náuseas, hipotensión postural y fatiga.

La quinagolida es un agonista DA no alérgico que tiene una acción de larga duración, pero aún no está disponible para su uso en los Estados Unidos. Se puede administrar una vez al día. La eficacia y la tolerancia son comparables a la de BEC.

En un estudio de pacientes con prolactinoma, se demostró que intentar la retirada del agonista DA en pacientes que han recibido tratamiento durante 2 años es práctico y seguro si se observan la normalización de las concentraciones de prolactina y pruebas de reducción tumoral.

La resistencia farmacológica a los agonistas de la DA se refiere a la falta de respuesta a dichos agentes en términos de normalización de las concentraciones de PRL y reducción del tamaño del prolactinoma en al menos 50%. La resistencia al agonista DA se debe principalmente a una reducción de los receptores D2 en las células tumorales.

En algunos pacientes con prolactinoma que han respondido adecuadamente al tratamiento médico, es posible suspender el tratamiento médico después de aproximadamente 24 meses. Aunque no existen criterios predictivos claros para dicha retirada exitosa, los datos probatorios indican que la recidiva de la hiperprolactinemia por lo general es más baja en pacientes con microadenomas que en aquellos con macroadenomas. Es más probable que la hiperprolactinemia recidive en pacientes con restos tumorales en resonancia magnética hipofisaria que en pacientes sin dichos restos. En los adenomas muy grandes, a menudo se observa un nuevo crecimiento del tumor después de la retirada del tratamiento médico. En cualquier caso, si se retira el tratamiento médico, se justifica una estrecha vigilancia clínica, bioquímica y radiológica para buscar evidencia de recidiva tumoral.

Prolactinomas resistentes a los agonistas dopaminérgicos

La mayoría de los prolactinomas responden médicamente a la terapia con agonistas dopaminérgicos. Poco menos de 10% de los pacientes con prolactinomas no responden a dicho tratamiento. La resistencia a los agonistas dopaminérgicos consiste en no alcanzar un nivel normal de prolactina con las dosis máximas toleradas de agonistas dopaminérgicos, junto con no lograr una reducción del 50% en el tamaño del tumor. Estos pacientes albergan tumores que tienen más probabilidades de ser macroadenomas invasivos, más proliferativos, más angiogénicos y más probabilidades de presentar atipia celular. Algunos de estos pacientes tienen prolactinomas malignos.

Se ha recomendado temozolomida, un alquilante quimioterapéutico, en aquellos pacientes con DARP con hiperprolactinemia persistente a pesar de la citorreducción quirúrgica, con o sin radioterapia. En varios informes de casos se ha observado que la temozolomida reduce la concentración de prolactina y controla el crecimiento tumoral. A pesar de esto, el tratamiento de los prolactinomas malignos es difícil y la supervivencia es de aproximadamente un año.

Radioterapia

El tratamiento con radiación (TRX) ha tenido una función menos prominente en el tratamiento de los prolactinomas. Después de la TRX convencional, los niveles de PRL se normalizan solo en aproximadamente el 25% de los pacientes. La complicación mayor de este tratamiento es el hipopituitarismo, que ocurre en el 12,5-80% de los pacientes. Otras complicaciones incluyen daño al nervio óptico y disfunción neurológica (consulte Complicaciones).

Debido a los excelentes resultados producidos por el tratamiento médico, con o sin cirugía, la XRT rara vez se usa. La XRT se considera solo en casos seleccionados, es decir, cuando hay un crecimiento rápido del tumor a pesar del tratamiento médico y quirúrgico.

Embarazo y prolactinoma

Durante el embarazo, se produce una duplicación fisiológica en el volumen de una glándula pituitaria normal. Además, los niveles de prolactina aumentan 10 veces durante este período.

Cuando una mujer con prolactinoma presenta infertilidad y continúa con tratamiento médico para la hiperprolactinemia, se aconseja a la paciente que use métodos anticonceptivos mecánicos (de barrera) hasta que se reanuden sus ciclos menstruales y se hayan producido los primeros ciclos, para que se pueda realizar una datación precisa del embarazo. BEC es el tratamiento médico preferido en esta situación debido a su largo historial de seguridad. El medicamento se puede suspender después del primer período omitido; a pesar del registro de seguridad de BEC, esta precaución se toma para evitar la exposición fetal no deseada al agente. Sin embargo, hasta la fecha, no se han notificado tasas aumentadas de aborto espontáneo, embarazo ectópico o efectos teratogénicos con el tratamiento con BEC.

La experiencia clínica con embarazos inducidos por cabergolina en aproximadamente 600 pacientes no sugiere un riesgo excesivo de aborto espontáneo o malformación fetal.

La mayoría de las mujeres con microprolactinomas no muestran aumentos significativos en el tamaño del tumor durante el embarazo. Se notificaron tasas de progresión tumoral de 1 a 5% en estos pacientes. Por el contrario, las mujeres con macroadenomas muestran un agrandamiento tumoral significativo (15-35%) durante la gestación, secundario a la estimulación hormonal de los lactótrofos.

El tratamiento de las mujeres embarazadas con prolactinomas debe adaptarse a cada paciente individual. En mujeres con microadenomas, así como en el subgrupo de mujeres que tienen macroadenomas intraselares sin diseminación supraselar o paraselar significativa, el BEC por lo general se puede suspender de forma segura en el momento de la concepción y se puede vigilar clínicamente a la paciente para detectar síntomas de agrandamiento tumoral. En estos pacientes, por lo general, no se requiere la monitorización periódica de los niveles de LPR y de la FV.

En las mujeres con macroadenomas más grandes, se hace un plan definitivo e individualizado solo después de conversaciones exhaustivas con la paciente. Las opciones incluyen las siguientes:

• Interrupción de BEC en el momento de la concepción y control cuidadoso de los niveles de PRL y VFs, con o sin resonancia magnética evidencia de agrandamiento del tumor

• Cirugía transesfenoidal previa al embarazo con citorreducción del tumor, con el riesgo resultante de complicaciones (consulte Complicaciones)

• Continuación de BEC durante al feto