Ezetimib 10 mg Tabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere lipidmodifizierende Mittel. ATC-Code: C10A X09

Wirkmechanismus

Ezetimib gehört zu einer neuen Klasse von lipidsenkenden Verbindungen, die selektiv die intestinale Absorption von Cholesterin und verwandten Pflanzensterinen hemmen. Ezetimib ist oral aktiv und hat einen Wirkmechanismus, der sich von anderen Klassen cholesterinsenkender Verbindungen (z. B. Statine, Gallensäuresequestriermittel , Fibrinsäurederivate und Pflanzenstanole) unterscheidet. Das molekulare Ziel von Ezetimib ist der Sterintransporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), der für die intestinale Aufnahme von Cholesterin und Phytosterinen verantwortlich ist.

Ezetimib lokalisiert sich an der Bürstengrenze des Dünndarms und hemmt die Absorption von Cholesterin, was zu einer Verringerung der Abgabe von Darmcholesterin an die Leber führt; Statine reduzieren die Cholesterinsynthese in der Leber und zusammen sorgen diese unterschiedlichen Mechanismen für eine komplementäre Cholesterinreduktion. In einer 2-wöchigen klinischen Studie mit 18 hypercholesterinämischen Patienten hemmte Ezetimib die intestinale Cholesterinabsorption im Vergleich zu Placebo um 54%.

Pharmakodynamische Wirkungen

Eine Reihe präklinischer Studien wurde durchgeführt, um die Selektivität von Ezetimib zur Hemmung der Cholesterinabsorption zu bestimmen. Ezetimib hemmte die Absorption von -Cholesterin ohne Wirkung auf die Absorption von Triglyceriden, Fettsäuren, Gallensäuren, Progesteron, Ethinylestradiol oder fettlöslichen Vitaminen A und D.Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität direkt mit dem Gesamt-C- und LDL-C-Spiegel und umgekehrt mit dem HDL-C-Spiegel variieren.

Die Verabreichung von Ezetimib mit einem Statin reduziert wirksam das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und ACS-Ereignisgeschichte.

KLINISCHE WIRKSAMKEIT UND SICHERHEIT

In kontrollierten klinischen Studien reduzierte Ezetimib entweder als Monotherapie oder zusammen mit einem Statin das Gesamtcholesterin (Total-C), das Lipoproteincholesterin niedriger Dichte (LDL-C), das Apolipoprotein B (Apo B) und die Trigylceride (TG) signifikant und erhöhte das Lipoproteincholesterin hoher Dichte (HDL-C) bei Patienten mit Hypercholesterinämie.

Primäre Hypercholesterinämie

In einer doppelblinden, placebokontrollierten, 8-wöchigen Studie wurden 769 Patienten mit Hypercholesterinämie, die bereits eine Statin-Monotherapie erhielten und nicht das LDL-C-Ziel des National Cholesterol Education Program (NCEP) erreichten (2,6 bis 4,1 mmol / l , abhängig von den Ausgangsmerkmalen), randomisiert, um zusätzlich zu ihrer laufenden Statintherapie entweder Ezetimib 10 mg oder Placebo zu erhalten.

Unter den mit Statin behandelten Patienten, die das LDL-C-Ziel zu Studienbeginn nicht erreichten (~ 82%), erreichten signifikant mehr Patienten, die randomisiert Ezetimib erhielten, ihr LDL-C-Ziel am Studienendpunkt im Vergleich zu Patienten, die randomisiert Placebo erhielten (72% bzw. 19%). Die entsprechenden LDL-C-Reduktionen waren signifikant unterschiedlich (25% bzw. 4% für Ezetimib gegenüber Placebo). Darüber hinaus verringerte Ezetimib, das zur laufenden Statintherapie hinzugefügt wurde, signifikant Gesamt-C, Apo B, TG und erhöhte HDL-C im Vergleich zu Placebo. Ezetimib oder Placebo zusätzlich zur Statintherapie reduzierten das mediane C-reaktive Protein um 10% bzw. 0% gegenüber dem Ausgangswert.

In zwei doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten 12-wöchigen Studien an 1.719 Patienten mit primärer Hypercholesterinämie senkte Ezetimib 10 mg signifikant Gesamt-C (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) und TG (8%) und erhöhte HDL-C (3%) im Vergleich zu Placebo. Darüber hinaus hatte Ezetimib keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E, keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit und beeinträchtigte wie andere Lipidsenker die Produktion von Nebennierenrindenhormonen nicht.

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie (ENHANCE) wurden 720 Patienten mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie randomisiert und erhielten Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 80 mg (n = 357) oder Simvastatin 80 mg (n = 363) für 2 Jahre. Das primäre Ziel der Studie war es, die Wirkung der Ezetimib / Simvastatin-Kombinationstherapie auf die Intima-Media-Dicke (IMT) der Halsschlagader im Vergleich zur Simvastatin-Monotherapie zu untersuchen. Der Einfluss dieses Ersatzmarkers auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität ist noch nicht belegt.

Der primäre Endpunkt, die Veränderung der mittleren IMT aller sechs Karotissegmente, unterschied sich nicht signifikant (p=0,29) zwischen den beiden Behandlungsgruppen, gemessen mit B-Mode-Ultraschall. Mit Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 80 mg oder Simvastatin 80 mg allein stieg die intima-mediale Verdickung über die Studiendauer von 2 Jahren um 0, 0111 mm bzw. 0, 0058 mm an (mittlere Carotis-IMT zu Studienbeginn 0, 68 mm bzw. 0, 69 mm).

Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 80 mg senkte LDL-C, Total-C, Apo B und TG signifikant mehr als Simvastatin 80 mg. Der prozentuale Anstieg von HDL-C war für die beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Die für Ezetimib 10 mg in Kombination mit Simvastatin 80 mg berichteten Nebenwirkungen entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil.

Pädiatrische Population (6 bis 17 Jahre)

In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 138 Patienten (59 Jungen und 79 Mädchen) im Alter von 6 bis 10 Jahren (Durchschnittsalter 8,3 Jahre) mit heterozygoter familiärer oder nicht-familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) mit LDL-C-Ausgangswerten zwischen 3,74 und 9,92 mmol/l randomisiert entweder Ezetimib 10 mg oder Placebo 12 wochen.

In Woche 12 reduzierte Ezetimib Total-C signifikant (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. 1%) und Nicht-HDL-C (-26% vs. 0%) im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisse für die beiden Behandlungsgruppen waren für TG und HDL-C ähnlich (-6% vs. +8% bzw. +2% vs. +1%).In einer multizentrischen, doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 142 Jungen (Tanner Stadium II und höher) und 106 postmenarchale Mädchen im Alter von 10 bis 17 Jahren (Durchschnittsalter 14,2 Jahre) mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) mit LDL-C-Ausgangswerten zwischen 4,1 und 10 untersucht.4 mmol/l wurden randomisiert entweder Ezetimib 10 mg zusammen mit Simvastatin (10, 20 oder 40 mg) oder Simvastatin (10, 20 oder 40 mg) allein für 6 Wochen, Ezetimib und 40 mg Simvastatin oder 40 mg Simvastatin allein für die nächsten 27 Wochen und anschließend Ezetimib und Simvastatin (10 mg, 20 mg oder 40 mg) für 20 Wochen.

In Woche 6 reduzierte Ezetimib bei gleichzeitiger Anwendung mit Simvastatin (alle Dosen) signifikant Gesamt-C (38 % vs. 26 %), LDL-C (49 % vs. 34 %), Apo B (39 % vs. 27 %) und Nicht-HDL-C (47 % vs. 33 %) im Vergleich zu Simvastatin (alle Dosen) allein. Die Ergebnisse für die beiden Behandlungsgruppen waren für TG und HDL-C ähnlich (-17 % vs. -12 % bzw. +7 % vs. +6%). In Woche 33 stimmten die Ergebnisse mit denen in Woche 6 überein, und signifikant mehr Patienten, die Ezetimib und 40 mg Simvastatin erhielten (62 %), erreichten das ideale NCEP-AAP-Ziel (< 2, 8 mmol/ L) für LDL-C im Vergleich zu Patienten, die 40 mg Simvastatin erhielten (25 %). In Woche 53, dem Ende der offenen Verlängerung, blieben die Auswirkungen auf die Lipidparameter erhalten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib bei gleichzeitiger Anwendung mit Simvastatin-Dosen über 40 mg täglich wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter von 10 bis 17 Jahren nicht untersucht. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ezetimib zusammen mit Simvastatin wurde bei pädiatrischen Patienten < im Alter von 10 Jahren nicht untersucht. Die Langzeitwirksamkeit der Therapie mit Ezetimib bei Patienten unter 17 Jahren zur Verringerung der Morbidität und Mortalität im Erwachsenenalter wurde nicht untersucht.

Prävention kardiovaskulärer Ereignisse

Die verbesserte Reduktion der: Die internationale Studie zur Wirksamkeit von Vytorin (IMPROVE-IT) war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Aktiv-Kontroll-Studie mit 18.144 Patienten, die innerhalb von 10 Tagen nach Krankenhausaufenthalt wegen akutem Koronarsyndrom (ACS ; entweder akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris) aufgenommen wurden. Die Patienten hatten zum Zeitpunkt der Präsentation mit ACS einen LDL-C ≤125 mg / dl (≤3, 2 mmol / l), wenn sie keine lipidsenkende Therapie erhalten hatten, oder ≤100 mg / dl (≤2, 6 mmol / L), wenn sie eine lipidsenkende Therapie erhalten hatten. Alle Patienten wurden randomisiert in a 1:1 Verhältnis, um entweder Ezetimib / Simvastatin 10/40 mg (n = 9067) oder Simvastatin 40 mg (n = 9077) zu erhalten und für einen Median von 6,0 Jahren zu folgen.

Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 63,6 Jahren; 76% waren männlich, 84% waren Kaukasier und 27% waren Diabetiker. Der durchschnittliche LDL-C-Wert zum Zeitpunkt des studienqualifizierenden Ereignisses betrug 80 mg / dl (2, 1 mmol / l) für Personen unter lipidsenkender Therapie (n = 6390) und 101 mg / dl (2, 6 mmol / L) für Personen ohne vorherige lipidsenkende Therapie (n = 11594). Vor dem Krankenhausaufenthalt wegen des qualifizierten ACS-Ereignisses erhielten 34% der Patienten eine Statintherapie. Nach einem Jahr betrug das durchschnittliche LDL-C für Patienten, die die Therapie fortsetzten, 53, 2 mg / dl (1, 4 mmol / l) für die Ezetimib / Simvastatin-Gruppe und 69, 9 mg / dl (1, 8 mmol / L) für die Simvastatin-Monotherapiegruppe. Lipidwerte wurden im Allgemeinen für Patienten erhalten, die unter Studientherapie blieben.

Der primäre Endpunkt war ein Komposit aus kardiovaskulärem Tod, schweren koronaren Ereignissen (MCE; definiert als nicht tödlicher Myokardinfarkt, dokumentierte instabile Angina pectoris, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte, oder ein Koronarrevaskularisationsverfahren, das mindestens 30 Tage nach randomisierter Behandlungszuweisung auftrat) und nicht tödlicher Schlaganfall. Die Studie zeigte, dass die Behandlung mit Ezetimib in Kombination mit Simvastatin im Vergleich zu Simvastatin allein einen zusätzlichen Nutzen bei der Verringerung des primären zusammengesetzten Endpunkts kardiovaskulärer Tod, MCE und nicht tödlicher Schlaganfall erbrachte (relative Risikoreduktion von 6, 4%, p = 0, 016). Der primäre Endpunkt trat bei 2572 von 9067 Patienten auf (7-Jahres-Kaplan-Meier-Rate 32.72%) in der Ezetimib / Simvastatin-Gruppe und 2742 von 9077 Patienten (7-Jahres-Überlebensrate 34, 67%) in der Gruppe mit Simvastatin allein. (Siehe Abbildung 1 und Tabelle 1. Es wird erwartet, dass dieser zusätzliche Nutzen bei gleichzeitiger Anwendung anderer Statine ähnlich ist, die sich als wirksam bei der Verringerung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse erwiesen haben. Die Gesamtmortalität war in dieser Hochrisikogruppe unverändert (siehe Tabelle 1).

Es gab einen Gesamtnutzen für alle Schlaganfälle; Es gab jedoch einen kleinen nicht signifikanten Anstieg des hämorrhagischen Schlaganfalls in der Ezetimib-Simvastatin-Gruppe im Vergleich zu Simvastatin allein (siehe Tabelle 1). Das Risiko eines hämorrhagischen Schlaganfalls bei gleichzeitiger Anwendung von Ezetimib mit hochwirksamen Statinen in Langzeit-Outcome-Studien wurde nicht untersucht. Die Behandlungswirkung von Ezetimib / Simvastatin stimmte im Allgemeinen mit den Gesamtergebnissen in vielen Untergruppen überein, einschließlich Geschlecht, Alter, Rasse, Diabetes mellitus in der Anamnese, Lipidspiegel zu Studienbeginn, vorherige Statintherapie, vorheriger Schlaganfall und Bluthochdruck.

Abbildung 1: Effect of Ezetimibe/Simvastatin on the Primary Composite Endpoint of Cardiovascular Death, Major Coronary Event, or Non-fatal Stroke

Table 1

Major Cardiovascular Events by Treatment Group in All Randomised Patients in IMPROVE-IT

a 6% were uptitrated to ezetimibe/simvastatin 10/80 mg.

b 27% were uptitrated to simvastatin 80 mg.

c Kaplan-Meier estimate at 7 years.

d includes ischemic stroke or stroke of undetermined type.

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie (HoFH)

In einer doppelblinden, randomisierten, 12-wöchigen Studie wurden 50 Patienten mit klinischer und/oder genotypischer HoFH-Diagnose aufgenommen, die Atorvastatin oder Simvastatin (40 mg) mit oder ohne begleitende LDL-Apherese erhielten. Ezetimib zusammen mit Atorvastatin (40 oder 80 mg) oder Simvastatin (40 oder 80 mg) reduzierte den LDL-C signifikant um 15% im Vergleich zur Erhöhung der Dosis von Simvastatin oder Atorvastatin Monotherapie von 40 auf 80 mg.

Homozygote Sitosterolämie (Phytosterolämie)

In einer doppelblinden, placebokontrollierten, 8-wöchigen Studie wurden 37 Patienten mit homozygoter Sitosterolämie randomisiert und erhielten Ezetimib 10 mg (n=30) oder Placebo (n=7). Einige Patienten erhielten andere Behandlungen (z. B. Statine, Harze). Ezetimib senkte die beiden wichtigsten Pflanzensterine, Sitosterin und Campesterol, signifikant um 21% bzw. 24% gegenüber dem Ausgangswert. Die Auswirkungen einer Abnahme von Sitosterin auf Morbidität und Mortalität in dieser Population sind nicht bekannt.Prävention von vaskulären Hauptereignissen bei chronischer Nierenerkrankung (CKD)Die Studie zum Herz- und Nierenschutz (SHARP) war eine multinationale, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie, die an 9438 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung durchgeführt wurde, von denen ein Drittel zu Studienbeginn dialysiert wurde. Insgesamt wurden 4650 Patienten einer fixen Dosiskombination von Ezetimib 10 mg mit Simvastatin 20 mg und 4620 mit Placebo zugeteilt und über einen Median von 4, 9 Jahren verfolgt. Die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 62 Jahren und 63 % waren männlich, 72 % kaukasisch, 23 % diabetisch und für diejenigen, die nicht dialysiert wurden, betrug die mittlere geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 26,5 ml / min / 1,73 m2. Es gab keine strengen Aufnahmekriterien. Der mittlere LDL-C-Wert zu Studienbeginn betrug 108 mg/dl. Nach einem Jahr, einschließlich der Patienten, die keine Studienmedikation mehr einnahmen, wurde der LDL-C-Spiegel im Vergleich zu Placebo um 26 % durch Simvastatin 20 mg allein und 38 % durch Ezetimibe10 mg in Kombination mit Simvastatin 20 mg reduziert.

Der im SHARP-Protokoll spezifizierte primäre Vergleich war eine Intention-to-Treat-Analyse von „Major vascular Events“ (MVE; definiert als nicht tödlicher Myokardinfarkt oder Herztod, Schlaganfall oder irgendein Revaskularisationsverfahren) nur bei Patienten, die anfänglich randomisiert in die Ezetimib-Kombination mit Simvastatin (n = 4193) oder Placebo (n = 4191) -Gruppen eingeteilt wurden. Die Sekundäranalysen umfassten dieselbe Zusammensetzung, die für die gesamte Kohorte randomisiert (zu Studienbeginn oder im Jahr 1) mit Ezetimib in Kombination mit Simvastatin (n= 4650) oder Placebo (n=4620) analysiert wurde, sowie die Komponenten dieser Zusammensetzung.

Die Analyse des primären Endpunkts zeigte, dass Ezetimib in Kombination mit Simvastatin das Risiko schwerwiegender vaskulärer Ereignisse signifikant reduzierte (749 Patienten mit Ereignissen in der Placebogruppe gegenüber 639 in der Ezetimib in Kombination mit Simvastatin) Gruppe) mit einer relativen Risikoreduktion von 16 % (p = 0, 001).Dennoch erlaubte dieses Studiendesign keinen separaten Beitrag der Monokomponente Ezetimib zur Wirksamkeit, um das Risiko schwerwiegender vaskulärer Ereignisse bei Patienten mit CKD signifikant zu reduzieren.

Die einzelnen Komponenten von MVE bei allen randomisierten Patienten sind in Tabelle 1 dargestellt. Ezetimib in Kombination mit Simvastatin reduzierte signifikant das Risiko eines Schlaganfalls und jeglicher Revaskularisation, wobei nicht signifikante numerische Unterschiede Ezetimib in Kombination mit Simvastatin für nicht-tödlichen Myokardinfarkt und Herztod begünstigen.

Table 2

Major Vascular Events by Treatment Group in all randomized patients in SHARPa

aIntention-to-treat analysis on all SHARP patients randomized to ezetimibe combined with simvastatin or placebo either at baseline or year 1

b MAE; definiert als Komposit aus nicht tödlichem Myokardinfarkt, Koronartod, nicht hämorrhagischem Schlaganfall oder Revaskularisation

Die absolute Senkung des LDL-Cholesterins, die mit Ezetimib in Kombination mit Simvastatin erreicht wurde, war bei Patienten mit einem niedrigeren LDL-C-Ausgangswert (<2, 5 mmol/l) und Dialysepatienten zu Studienbeginn niedriger als bei den anderen Patienten, und die entsprechenden Risikoreduktionen in diesen beiden Gruppen waren abgeschwächt.

Aortenstenose

Die Simvastatin- und Ezetimib-Studie zur Behandlung der Aortenstenose (SEAS) war eine multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit einer medianen Dauer von 4,4 Jahren, die an 1873 Patienten mit asymptomatischer Aortenstenose (AS) durchgeführt wurde, dokumentiert durch Doppler-gemessene Aorten-Peak-Flow-Geschwindigkeit im Bereich von 2,5 bis 4,0 m / s. Nur Patienten, von denen angenommen wurde, dass sie keine Statinbehandlung benötigen, um die risiko für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen wurden eingeschrieben. Die Patienten wurden randomisiert 1:1, um Placebo oder gleichzeitig Ezetimib 10 mg und Simvastatin 40 mg täglich zu erhalten.Primärer Endpunkt war der Komposit kardiovaskulärer Hauptereignisse (MCE) bestehend aus kardiovaskulärem Tod, Aortenklappenersatz (AVR), Herzinsuffizienz (CHF) infolge Fortschreiten der AS, nicht tödlichem Myokardinfarkt, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), perkutaner Koronarintervention (PCI), Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina pectoris und nicht hämorrhagischem Schlaganfall. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren Zusammensetzungen von Teilmengen der primären Endpunkt-Ereigniskategorien.

Im Vergleich zu Placebo reduzierte Ezetimib / Simvastatin 10/40 mg das Risiko für MCE nicht signifikant. Der primäre Endpunkt trat bei 333 Patienten (35, 3%) in der Ezetimib / Simvastatin-Gruppe und bei 355 Patienten (38, 2%) in der Placebo-Gruppe auf (Hazard Ratio in der Ezetimib / Simvastatin-Gruppe: 0, 96; 95% -Konfidenzintervall: 0, 83 bis 1, 12; p = 0, 59). Ein Aortenklappenersatz wurde bei 267 Patienten (28, 3%) in der Ezetimib / Simvastatin-Gruppe und bei 278 Patienten (29, 9%) in der Placebo-Gruppe durchgeführt (Hazard Ratio 1, 00; 95% -KI 0, 84 bis 1, 18; p = 0, 97). Weniger Patienten hatten ischämische kardiovaskuläre Ereignisse in der Ezetimib / Simvastatin-Gruppe (n = 148) als in der Placebo-Gruppe (n = 187) (Hazard Ratio, 0,78; 95% CI, 0,63 bis 0,97; p = 0,02), hauptsächlich aufgrund der geringeren Anzahl von Patienten, die sich einer Koronararterien-Bypass-Transplantation unterzogen.Krebs trat häufiger in der Ezetimib / Simvastatin-Gruppe auf (105 versus 70, p = 0,01). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist ungewiss, da sich in der größeren SHARP-Studie die Gesamtzahl der Patienten mit Krebsvorfällen (438 in der Ezetimib / Simvastatin-versus 439 Placebo-Gruppe) nicht unterschied. Darüber hinaus unterschied sich in der IMPROVE-IT-Studie die Gesamtzahl der Patienten mit einer neuen Malignität (853 in der Ezetimib / Simvastatin-Gruppe gegenüber 863 in der Simvastatin-Gruppe) nicht signifikant, und daher konnte der Befund der Studie nicht durch SHARP oder IMPROVE-IT bestätigt werden.